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1、偏差管理张其骏杭州默沙东Apr.20111议程F偏差管理系统F根本原因分析技术2偏差管理系统(1)F什么是偏差? 任何可能影响质量的计划之外的事件 unplanned eventsF什么是偏差管理? 定义工厂如何应对偏差的体系 F为什么要进行偏差管理?产品质量影响评估CAPA 3制药行业中偏差举例F偏离验证/注册范围 F偏离程序 F设备故障 F校正超标 F产量超标 F自动控制故障 F原材料超标 F成品不合格 F水测试超标 F环境监控超标 F稳定性结果超标4Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP
2、Regulations (FDA, Sep. 2006)FCAPA CAPA 是一个众所周知的cGMP 法规概念，它关 注对偏差的调查、了解、纠正，并努力预防其再次 发生。质量系统模式从以下三方面讨论 CAPA : 对某一个问题的补救性措施针对于根本原因的整改措施，以了解偏 差的根本原因并可能预防同一问题的再次发生 防止同一潜在问题再次发生的预防性措 施 整改及预防措施5采取行动消除引起不符合、偏离或其 他意料外事件的的根本原因，以预 防其再次发生。 ISO 8402指改正错误、不公正或对标准的偏离 。 Dictionary一种系统改进的“反应”性工具，以 确保问题不再重复。 Guidance
3、 for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006)纠错 (Correction):整改措施 (Corrective Action):整改及预防措施6采取行动消除可能引起不符合、偏离或 其他意料外事件的根本原因，以预防其 发生。 ISO 8402前瞻性的行动，有助于确定潜在的问题及其根本原因，评估可能的结果并考虑适当的行动。 Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Re
4、gulations (FDA, Sep. 2006)预防措施 (Preventive Action):整改及预防措施7F举例 纠错: 发现仓库温度超标后调整到可接 受水平 整改行动Corrective Action:发现并解决温度超标的根本原因 以防止再次发生 预防行动Preventive Action:密切监控并定期回顾仓库温度以 及时发现任何不良趋势，并采取措施以预防发 生温度超标 整改及预防措施8F如何进行偏差管理? 法规/指南 21 CFR (FDA, Effective Date: September 29, 1978, Revised as of April 1, 2001)EU
5、GMP ( European Commission, Jan.26,2007)ICH Q10 药品制造质量体系(Step 3, May 2007)Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep.2006)中国新版GMP 偏差管理系统(2)9F如何进行偏差管理? 基本原则管理层承诺透明和健全的沟通氛围有效的管理体系，明确的职责描述 偏差管理系统(2)10任何无法解释的偏差（包括理论收率超过主生产批报和内控所规定的 最高或最低标准），或者某批成品或其中某组份超标都
6、必须进行彻底 调查，不论该批是否已被释放。调查应延伸至与此超标或偏差相关的 同产品其他批次及其他产品。要求有书面调查报告，并包含结论及跟 踪行动。 Any unexplained discrepancy (including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum percentages established in master production and control records) or the failure of a batch or any of its components to
7、meet any of its specifications shall be thoroughly investigated, whether or not the batch has already been distributed. The investigation shall extend to other batches of the same drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy. A written r
8、ecord of the investigation shall be made and shall include the conclusions and follow-up. FDA 21 CFR法规要求(1)11FGMP基本要求 要求完全记录并调查任何重要偏差 EU GMP法规要求(2)对于严重偏差或中间体或原料的超标，应建立并遵循书面 程序，调查应延伸至与此超标或偏差相关的其他批次。 应尽可能避免与操作程序或指示的偏离，一旦发生偏离， 必须经能胜任的人员审批，必要时，质量部门应参与。 任何偏差、调查及超标报告应作为批报审核的一部分，在 产品释放前予以审核。 12F药品生产质量系统要素
9、整改及预防行动系统 (CAPA) 制药企业应建立一个系统，以实施在调查客户投诉、产品拒绝不符合性、产品收回、偏差、审计、政府审计及工艺过程和产品质 量监控过程不良趋势的过程中所产生的整改及预防行动。 应采取有序的调查流程以确定根本原因，调查的深度和正规性应与风 险水平相适应，应利用CAPA方法学优化产品及工艺，并加强对 产品及工艺的了解。 ICH Q10法规要求(3)13F处理不符合性 Address Nonconformities在任何质量系统中，如何处理不符合性及/或偏差都是一个关键要素，所有调查、结论及跟踪都 必须记录。为了确保产品符合要求及期望，按计划 监控工艺及产品属性（如：指定的控
10、制参数，含量 等）非常重要， 偏差可能在工艺或质量控制的任 何环节被发现，但重要的是适当地处理并记录偏差 ，对于有产品质量影响的偏差，偏差调查流程非常 关键。 Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006)法规要求(4)14没有或者错误地确定了根本原因; 调查缺乏逻辑性和系统性，未能有效记录调查过程; 支持判断及结论的数据不充分或不合理; 未定义合适的整改及预防措施;整改措施未涵盖集团的其他生产工厂; 跟踪：未确定整改及预防措施的有效性，没有系统
11、跟踪/复核整改 及预防措施的完成情况及其效果。 FDA/Industry Compliance Update: a consultants perspective, 2006 PAREXEL Consulting偏差管理系统(3) 制药企业中排名第一的GMP问题 偏差管理-115经常超过时限;“计划内偏差”;“操作工再培训”作为整改措施过于频繁; 不是所有的相关部门都参与调查： 例如在生产过程中发现异常，QA进行调查，但生产部门 既未参与调查，也没有参与到整改措施的制定过程中; 整改措施影响到其他部门，但该部门未参与整改措施的 审核。FDA/Industry Compliance Update
12、: a consultants perspective, 2006 PAREXEL Consulting偏差管理系统(4) 制药企业中排名第一的GMP问题 偏差管理-216F偏差管理流程样本I. I. 发现发现偏差偏差 报告报告QAQAII. II. 调查调查III. III. 确定根确定根 本原因本原因IV. IV. 实施实施 CAPACAPAV. V. 定期回顾定期回顾 及趋势分析及趋势分析质量影响评估质量影响评估及补救措施及补救措施系统主人及QA公司质量委员会 跟踪偏差管理系统(5) 17F定义好的偏差分类 F对潜在质量影响的敏锐度 F定义好的沟通渠道 F与释放系统链接的编号及记录系统
13、关键点- 发现偏差 -18- II 调查 -F 很强的根本原因分析技能 以数据为依据F 多部门参与 (流程主人/质量部/功能块专家)F 良好的记录偏差描述（背景，日期）、影响批次、补救 措施、参与人员、数据收集过程、可能原因分析、 最有可能原因分析、根本原因的验证、CAPA计划、 受影响批次/产品的处理决定、调查人员、流程主 人及质量部的签字 F 及时性关键点19- III 根本原因确定 -F准确的、科学的描述 F与根本原因链接的具体的CAPA F与流程主人、功能块专家及质量部达成一致 关键点20- IV CAPA 实施 -F 良好的跟踪系统F 系统主人的责任心F 健全的内审系统关键点21-
14、V 定期回顾及趋势分析 -F 有效的记录体系 问题描述/分类/流程/功能块/根本原因/CAPA状态 F 趋势分析技巧不符合性事件报告拒绝批次 客户投诉内、外审计 与生产及质量系统相关的数据及风险评估 管理层决定 F管理层的承诺关键点22根本原因分析工具(1)F根本原因 最基础的原因，如果消除的话，可以防止再次 发生。 F根本原因分析寻找并处理问题的真实原因，而不是简单地反 复处理表面现象。 23F基本的问题分析流程 根本原因分析工具(2)确定什么/何时/何地/谁/程度 可能原因分析根本原因确定很可能原因分析CAPA建立1. 是否解释所定义的 范围内的问题？ 2. 是否需要额外数据？ - 与相关
15、人员面谈 - 历史数据分析 - 其他测试 24一些实用的工具: 5个为什么 - 5 Whys 因果图（鱼骨图）- Cause & Effect Diagram (Fishbone) 用于整理和展开关于某个问 题的根本原因的各种假设之间的相互关 系 柏拉图 - Pareto Chart将影响因素划分优先次序、 区分“关键的少数”和“有用的多数”根本原因分析工具(3)25一些实用的工具: 散布图- Scatter Diagram 用来确定两变量之间是否存在着可 能为因果关系的相关关系故障模式与影响分析Failure Modes and Effective Analysis ( FMEA)A ste
16、p-by-step approach for identifying all possible failures in a design, a manufacturing or assembly process, or a product or service. 根本原因分析工具(4)26问题: 车间地面发现油污5个为什么: 为什么地面有油污? 因为其上方一管道连接处的垫圈渗漏 为什么垫圈渗漏? 最近购买的一批质量不好 为什么购买质量不好的垫圈? 因为该供应商的报价最低. 为什么采购部门采购报价最低的垫圈? 因为公司高级管理层要求尽可能关注经费的使用 5 个为什么27因果图设备方法材料测量 人员环境问题问题 原因为什么28Figure 1 shows how many customer complaints we
