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1、 药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知 (国发20125号)2012-01-20发布（一）全面提高国家药品标准u实施国家药品标准提高行动计划。参照国际标准，优先提高基本药物及高风险药品的质量标准。提高中药(材)、民族药（材）质量标准与炮制规范。u药品生产必须严格执行国家标准，达不到国家标准的，一律不得生产、销售和使用。u加强国家药品标准研究，重点加强安全性指标研究。药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价( 一）全面提高国家药品标准u全面提高仿制药质量。对2007年修订的药品注册管理办法实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量
2、一致性评价u其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过 质量一致性评价的，不予再注册，注销药品批准证明文件。u药品生产企业必须按药品注册管理办法要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价（一）全面提高国家药品标准u 提高药品标准，完成6500个药品标准提高工作。其中：u化学药2500个u中成药2800个u生物制品200个u中药材350个u中药饮片650个u 提高139个直接接触药品的包装材料标准，制定100个 常用直接接触药品的包装材料标准。u 提高132个药用辅料标准，制订200个药用辅料标
3、准。药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价（二）强化药品全过程质量监管u 严格药品研制监管。完善药品研制规范，制修订药品研制技术 指导原则和数据管理标准，促进数据国际互认。u 严格药品生产管理。加强药品生产监管制度建设，赵立推进生 产质量管理规范认证工作，建立健全药品生产风险监管体系。u 严格药品流通监管。完善药品经营许可制度、药品经营质量管 理规范认证体系。u 严格药品使用监管。完善药品使用环节的质量管理制度，加强 医疗机构和零售药店药品质量管理，发挥执业药师的用药指导 作用，规范医生处方行为，切实减少不合理用药药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市
4、药品再评价u 具有艰巨性：涉及企业多、文号数量大（基本药物：570个化学品种涉及3.3万个文号）u 将对整个制药业的优胜劣汰起到了积极的助推作用。国外的借鉴： 美国：药的再评价1971年启动生物等效性评价，历时10多年，淘汰6000种 日本：日本药品品质再评价工程1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品（主要采用溶出曲线对比的方法；大幅提高了产品的质量）药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价u 制定仿制药质量一致性评价的年度目录u 制定仿制药质量一致性评价相关技术指导原则u 药品生产企业参照有关技术指导原则开展研究，评价其 生产的药品
5、与被仿制药的一致性u 经评价研究，认为其仿制药与被仿制药一致的，提交相 关资料，经省药监局审核后，报国家药监局审评药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价u 对需通过变更生产工艺、变更原辅料来源等措施方能达 到一致性要求的，应先按照药品注册管理办法的要 求申报补充申请并获批准后，再提交一致性评价资料u 对不能按时完成一致性评价的，不予再注册，注销药品 批准文号药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价p对药品安全性、有效性和质量可控
6、性进行全面综合分析、研究u 原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计 u 原辅料和包材的质量控制包括质量标准的制定依据 u 制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据 u 对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估 u 杂质概况分析评估和限度的设置依据以及与原研药杂质谱对比研究 u 溶出度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究 u 药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估 u 药品生产规范化系统包括检测实验室的GMP执行状况 u 生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价u 已有国家标准化学
7、药品研究技术指导原则 u 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 u 化学药物杂质研究的技术指导原则 u 化学药物原料药制备研究的技术指导原则 u 化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则 u 化学药物制剂研究接班技术指导原则年 u 口服固体制剂溶出度实验技术指导原则 u 化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则 u 化学药物稳定性研究技术指导原则 u 已上市化学药品变更研究的技术指导原则药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质u可接受标准n用最大日剂量(MDD)计算ICH所规定的杂质限度限 度 报告阈值Reporting Threshold(RT)超
8、出此限度的杂质均应定量报告 鉴别阈值Identification Threshold(IT)超出此限度的杂质均应进行定性鉴别，确定其化学结构 质控阈值Qualification Threshold(QT)质量标准中一般允许的杂质限度，超出此限度的杂质均应进 行安全毒性评估药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质u可接受标准nICH Q3A(R):原料药最大日剂剂量 MDD报报告阈值阈值 RT鉴鉴定阈值阈值 IT质质控阈值阈值 QT 2g0.05%0.10% 1.0mg/day0.15% 1.0mg/day 2g0.03%0.05%0.05%药品研究、开发、标
9、准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质u可接受标准nICH Q3A(R):原料药 Example: MDD=0.5gRT=0.05%I T=0.1% or 1.0mg ？QT=0.15% or 1.0mg ？原始结结果 (%)报报告结结果 (%)每日服用量 (mg)ITQT0.044Not reported0.2None/yesNone/yes0.09630.100.5None/yesNone/yes0.120.120.6None/yesNone/yes0.16490.160.8None/yesNone/yes药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的
10、建立有关物质u可接受标准nICH Q3B(R):制剂产品MDDThreshold报告阈值(RT)1g 1g0.1% 0.05% 鉴定阈值(IT)1mg 1-10mg 10mg-2g 2g1.0% or 5ug 0.5% or 20ug 0.2% or 2mg 0.10% 质控阈值(QT)10mg 10-100mg 100mg-2g 2g1.0% or 50ug 0.5% or 200ug 0.2% or 3mg 0.15%药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质u可接受标准nICH Q3B(R):制剂产品Example:MDD=1.9gRT=0.05%IT=
11、0.2% or 2mg ？QT=0.2% or 3mg ？原始结结果 (%)报报告结结果 (%)每日服用量 (mg)ITQT0.044Not reported0.84=1None/yesNone/yes0.0790.081.52=2None/yesNone/yes0.1830.183.42=3None/yesNone/yes0.1920.193.61=4None/yesNone/yes药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质 u有机杂质/有关物质/降解产物有机杂质杂质 分类类杂质编杂质编 号杂质杂质 限度设设定依据特定已知杂质Impurity-A基于ICH质
12、控阈值Impurity-BImpurity-C特定未知杂质Impurity-作合理的科学论述未知杂质单个未知杂质基于ICH鉴别阈值药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质 u有机杂质/有关物质/降解产物n对杂质高于ICH质控阈值，可基于下列理由作适当的限 度调整 药典专论或科学文献（注：未知杂质不包括在内） 主要代谢产物 与原研药对比 药理/毒理研究药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质 u有机杂质/有关物质/降解产物NameLotP034 RLD(MK)Limits依据Impurity- A0.80%1.5%NMT 1
13、.5%代谢参物Impurity- E0.40%1.0%NMT 1.0%代谢参物 未知杂质0.07%0.05%NMT0.2%ICH Q3(B)总杂1.5%3.7%NMT2.5%低于RLD 1.RLD(MK)=64mg/day,IT=0.2%药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质 u有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/dayNameICH Q3(A)USP Limit(%)限度(%)依据USP RC-A？0.15？USP RC-B？-？USP RC-C？0.15？USP RC-D？0.15？USP RC-E？-？USP RC-G？0.15
14、？USP RC-H？0.15？最大单杂？0.1？总杂-0.75？药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质 u有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/dayNameICH Q3(A)USP Limit(%)Proposed LimitsJustificationUSP RC-A0.150.150.15USP/ICHUSP RC-B0.15-0.15ICHUSP RC-C0.150.150.15USP/ICHUSP RC-D0.150.150.15USP/ICHUSP RC-E0.15-0.15ICHUSP RC-G0.150.150.15US
15、P/ICHUSP RC-H0.150.150.15USP/ICH最大单杂0.100.10.10ICH总杂-0.750.75USP药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质 u有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/dayNameICH Q3(B)USP Limit(%)限度(%)依据USP RC-A？0.2？USP RC-B？0.25？USP RC-C？0.25？USP RC-E？0.1？最大单杂？0.2？总杂？0.8？药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质 u有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MD
16、D=80mg/dayNameICH Q3(B)USP Limit(%)限度(%)依据USP RC-A0.250.20.2USPUSP RC-B0.250.250.25USP/ICHUSP RC-C0.250.250.25USP/ICHUSP RC-E0.250.10.1USP最大单杂0.20.20.2USP/ICH总杂-0.80.8USP药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立有关物质 u有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/dayNameOrignAPI (Lot)RLD (at expiry)Proposed limitjustificationImpurity ADegradant (hyd
