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1、狼疮肾炎的免疫抑制剂治疗-指南解读及临床研究目录1. 病例分享2. 指南解读(EULAR/ACR/KDIGO/ALNN)3. MMF作用机理4. MMF治疗LN的重要临床研究病例分享说明：此部分内容请医生分享用诺顿成功治疗狼疮肾炎的病例（添加后此段文字删除）2012版指南解读(EULAR/ACR/KDIGO/ALNN)指南解读指南PUMCH系统性红斑狼疮(SLE)及LN系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病；血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征； 在美
2、国，初诊时，约35%的SLE患者为LN；10年内进展为LN的比例为50%-60%； 在亚洲，LN的发病率更高，初诊时，约21-65%的SLE患者为LN；10年内进展为LN的比例为40%-82%。狼疮性肾炎（LN）定义-ACR持续蛋白尿0.5g/24h 或3+ *伴或不伴细胞管型包括：红细胞、血红蛋白、颗粒型、管型、混合型* *尿蛋白/肌酐0.5mg/mg可以替代24小时尿蛋白定量，* *“活动的尿沉渣”（无感染和药物情况下5个RBC/HPF，5个 WBC/HPF）可以替代细胞管型。 最理想的是肾病理证实免疫复合物介导的肾小球肾炎符合LN。 基于风湿病学家和肾脏病学家的意见的诊断是有效的。肾穿刺
3、适应症EULARACR任何肾脏累计迹象均应进行肾活检， 发病后一个月内，最好在免疫抑制剂 治疗之前 反复蛋白尿0.5g/24h，同时肾 小球性血尿和/或细胞管型所有存在活动性LN临床证据、先前未 治疗的患者均应接受肾脏活检（除非 有严格禁忌）。 尿蛋白1g/24h（可尿蛋白肌酐 比替代） 蛋白尿0.5g/24h，同时肾小球 性血尿（5gRBC/hpf) 蛋白尿0.5g/24h，同时细胞管 型（5gWBC/hpf)EULAR建议考虑： 孤立性肾小球血尿、孤立性白细胞尿（排除感染、药物后）、少见的尿检正常但肾功能 衰竭 GFR 9 cm和/或肾疾病活动性证据，尤其是蛋白 尿和活动性沉渣（异形红细胞
4、：即小球来源的）,和/或白细胞和/或细胞管型国际肾脏病学会/肾脏病理学会ISN/RPS 2003 分类标准 型轻微系膜性狼疮肾炎(Minimal mesangial LN)型系膜增殖性狼疮肾炎(Mesangial proliferative LN)型局灶性狼疮肾炎(Focal lupus nephritis) 1g/24小时(经RASS系统阻滞剂后)，首选激素+MMFACR：当尿蛋白3g/24小时，首选激素+MMFKDIGO：持续存在NS范围尿蛋白，不存在NS范围尿蛋白时，根据肾外临床表现，使用激素+MMF/CNI/CYC/AZALN治疗的目标（EULAR）最终目标: 长期保护肾功能，预防复发
5、，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率完全缓解：尿蛋白/肌酐50 mg/mmol（尿蛋白100mg/mmol；部分缓解后UPCR翻倍且200mg/mmol；诱导治疗免疫抑制剂方案EULARACR激素诱导缓解推荐静脉冲击（500- 750mg甲强3天） 随后口服泼尼松0.5/kg/d4周， 再减量至10mg/d4-6个月诱导缓解推荐静脉冲击（500- 1000mg甲强3天） 随后口服泼尼松0.5-1.0mg/kg/d， 再减量至最小有效剂量CTX低剂量：iv. 3g（3个月累积剂量 ） 高剂量：iv. 0.75-1g/m2/月6月 或口服2-2.5g/kg/d3月低剂量：iv. 500mg/
6、2周6月 高剂量：iv. 500-1000mg/m2/月6 月MMF3g/d2-3g/d 亚洲人：2g/d，非亚洲：3g/d 伴细胞新月体形成或有蛋白尿和近期肌 酐水平显著升高：3g/d 非洲裔美国人和西班牙人：MMF优于 CYC时间最好6个月，不超过12个月6个月免疫抑制剂维持治疗治疗方案（III/IV型LN ）EULARACR激素随后口服诱导缓解推荐静脉冲击 （500-750mg甲强3天） 泼尼松0.5/kg/d4周，再减量至 10mg/d4-6个月诱导缓解推荐静脉冲击（500- 1000mg甲强3天） 随后口服泼尼松0.5-1.0mg/kg/d， 再减量至最小有效剂量 无固定的减量方法M
7、MF维持治疗：2g/d维持治疗：1-2g/dAZA维持治疗：2mg/d/kg维持治疗：2mg/d/kg时间3年以上3年以上ELUAR： 初始治疗使用MMF并且有效果的，维持治疗建议继续使用MMF治疗狼疮性肾炎（III/IV型LN）-ACRGC：糖皮质激素；AZA：硫唑嘌呤 ； CYC：环磷酰胺MMF（2-3）g/d，持续6个月GC静脉冲击治疗3天后改用泼尼松（0.5-1 ）mg/kg/d，并于数周内逐渐减少至最低有 效剂量（如出现新月体则改为1mg/d/kg）MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/d +每日低剂量GCCYC（高或低剂量） + GC静脉冲击治疗后 改为每日应用维持治疗
8、 MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/d +每日低剂量GC利妥昔单抗 或 钙调神经磷酸酶抑制 剂+GC+改善未改善改善未改善Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.CTXGC静脉冲击治疗3天后改用泼尼松（0.5-1）mg/kg/d ，并于数周内逐渐减少至最低
9、有效剂量（如出现新月 体则改为1mg/d/kg）MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/d +每日低剂量GCCYC（高或低剂量） + GC静脉冲击治疗后 改为每日应用维持治疗 MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/d +每日低剂量GC利妥昔单抗 或 钙调神经磷酸酶抑制 剂+GC+改善未改善改善未改善低剂量CTX，静注 0.5g/2w，共6次，高剂量CTX，静注 0.5-1g/m2，每月一 次共6次，或ACR：狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南2012：V型LN治疗流程无增殖改变伴肾性蛋白尿（3g/24h) GC：糖皮质激素； AZA：硫唑嘌呤； CTX：环磷酰胺MMF（2-3
10、）g/d，持续6个月泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，持续6个月MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/dCYC静注（500-1000mg/m2）每 月1次共6次 + GC静脉冲击治疗后改用泼尼松（ 0.5-1）mg/kg/d+改善未改善Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6)
11、:797-808.治疗狼疮性肾炎（ V型LN）免疫抑制剂治疗方案调整时机EULARACRKDIGO3-4月无改善6-12个月未达部分缓解2年未达完全缓解方案可由MPACYC，或CYCMPA，此外，可考虑利妥昔单抗，CNIs，免疫球蛋白，血浆置换等。诱导治疗6个月无改善（根据医生的临床经验判断），或诱导治疗3个月内肾炎加重，考虑调整治疗方案，方案可由MPACYC，或CYCMPA，此外，可考虑CNIs，Belimumab。初始治疗前3个月，如出现LN加重（SCr升高、尿蛋白增多），建议更改为替代治疗方案或重复肾活检指导进一步治疗完全缓解后，建议维持治疗1年以上再考虑免疫抑制剂减量维持治疗12个月未
12、达到完全缓解，再考虑更换治疗前应先行重复肾活检若在维持治疗药物减量时出现肾功能恶化和（或）尿蛋白增多，建议将免疫抑制剂恢复初始剂量指标监测及随访-EULAR活动性LN检查指标： 每次随访时：监测体重、血压、Cr、GFR、血白蛋白、尿沉渣、C3、C4、ds-DNA水平，血常规 抗磷脂抗体和血脂在基线和定期随访 GFR、尿蛋白、血红蛋白和血压能预测LN长期预后随访频率在初次诊断或复发随访2-4周一次，根据病情，监测肾和肾外活动3-6月一次，长期随访辅助治疗 充分使用HCQ：更高的肾反应率、较少的肾病复发和减少肾损害 尿蛋白0.5g/24h或尿蛋白/肌酐比50mg/mmol时或高血压，应用ACEI或
13、ARB，血压控制目标130/80 mmHg 血脂异常时使用他汀类药物直至LDL-CH2.58mmol/L（100mg/dl）辅助治疗 中高滴度抗磷脂抗体服用阿斯匹林和/或抗凝治疗 补充钙和维生素D 用非活疫苗提高免疫力 肾病综合症（白蛋白低于20g/L）：抗凝治疗怀孕MMF比CYC更适合需要保留生育能力的人（包括男性和女性） EULAR：若准备怀孕，提前3月停用MMF及CYC，提前4月停用生物制剂 ACR：怀孕前6周停用MMF计划怀孕条件（EULAR）： 病情稳定且疾病不活动； UPCR 50 ml/min 可接受服用药物：HCQ、小剂量泼尼松、AZA或CYA 在怀孕期间，不应停药 在怀孕期间
14、，注意监测C3C4下降水平，警惕先兆子痫，LN活动或病情加重，可以加用相关药物ALNN（亚洲狼疮肾炎联盟） -来自亚洲的数据流行病学： 亚洲SLE患者中LN的发病率为40-82%，明显高于白种人治疗现状： 在经济条件和医保较好的地方，MMF使用越来越多 但总体而言，由于经济条件和医保条件的限制，治疗仍以CYC为主 长期生存质量曲线表明，经MMF诱导治疗的患者长期生活质量高于经 CYC诱导治疗的患者，实际上MMF的治疗费用可抵消并发症带来的治疗 费用； 随着专利药到期治疗费用下降，以及医疗保险的发展，越来越多的患者 能够使用MMF治疗MMF剂量及减量方案-ALNNMMF诱导治疗：1.5-2g/d
15、第一年维持治疗：1.5g/d以下第二年维持治疗：1g/d以下，两年以上 MMF诱导治疗后并用MMF维持治疗24个月以上，复发率显著降低MMF作用机理第一代 50-70S第二代 80-90S新型 90S 至今糖皮质激素泼尼松、泼尼松 龙等钙调磷酸酶抑制剂硫唑嘌呤Aza环孢菌素他克莫司 （FK506，不良反 应明显减少）抗增殖及抗代谢药雷帕霉素吗替麦考酚酯 MMF （不良反应少， 可协同钙调抑制 剂）烷化剂环磷酰胺抗体制剂抗淋巴细胞球蛋白，CD3单克隆抗体等免疫抑制剂的发展及分类乔国芬、娄建石主编，2010年第2版药理学；第十七届国际器官移植大会传统免疫抑制剂与新型免疫抑制剂疗效经典确切价格便宜非
16、特异性作用毒副作用明显特异性作用疗效确切毒副作用较少价格较高糖皮质激素 环磷酰胺 硫唑嘌呤雷帕霉素雷帕霉素 他克莫司他克莫司 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制吗替麦考酚酯的作用机理高特异性抑制T、B淋巴细胞的增殖抑制黏附分子的活性，从而减少淋巴细胞和单核细胞在炎症组织中的聚集抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增殖Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118抑制免疫反应，减少免疫反应对自身组织的损伤MMF高特异性抑制TB淋巴细胞的增殖PRPPPRPPIMPXMPGMPDNA/RNAGMPDN
