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1、如何制定mCRC的姑息治疗策略.整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间 (月)BSC 5-FU3020100伊立替康1 卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s 1990 2000s 2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 2003 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van C
2、utsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012可溶性VEGFR：阿柏西普小分子TKI：瑞格非尼整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物5-FU/LV/ 卡培他滨奥沙利铂/ 伊立替康贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普充分运用 合理布局整体 治疗策略二线治疗三线及以后 治疗一线治疗患者的临床分类适合目标不适合 (但可能适用)FP+/- 贝伐珠单抗；减量双联化疗；抗 EGFR抗体不适合B
3、SCNED单纯手术 手术伴围手术期/术后 CT转移灶明显可切除的患 者疾病控制(控制进展)细胞数减少 (肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗 + 抗EGFR抗 体双联化疗 贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少 (肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT + 生物学治疗不常见 参见文 章CT + 贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RAS wtBRAF mtRAS mtVan Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2
4、015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf三联化疗 贝伐珠单抗或CT+抗EGFR抗体2016 ESMO：多因素指导下的个体化决策路径患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态单纯手术 手术伴围手术期/术后 CT转移灶明显可切除的患 者疾病控制(控制进展)细胞数减少 (肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗 + 抗EGFR抗 体双联化疗 贝伐
5、珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少 (肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT + 生物学治疗不常见 参见文 章CT + 贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RAS wtBRAF mtRAS mtVan Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGI
6、C2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf2016 ESMO：多因素指导下的个体化决策路径三联化疗 贝伐珠单抗或CT+抗EGFR抗体围术 期转化优先全程管理mCRC患者的一线治疗选择ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素一线治疗毒性 灵活性 生活质量 / 患者偏好 社会经济因素患者特征治疗特征肿瘤特征年龄 体力状态 器官功能 合并症临床表现 / 肿瘤 负荷 / 肿瘤部位 RAS突变状态 BRAF突变状态患者特征不同患者给予不同治疗强度三药治疗 靶向 诱导 + 维持双药治疗 靶向 持续治疗 诱导+维持单药治疗 靶向治疗强度患者特征肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗
7、选择 准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及 NRASRAS检测EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412 1359 61117146EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412 1359 61117146KRASNRAS 不同分子分型指导不同靶向药物选择RAS WT 47%RAS MT 46%BRAF MT 7%贝伐珠单抗 /西妥昔单抗31.2 m32m（80405 OS相当）贝伐珠单抗高强度治疗Sorich, et al. Ann Oncol 2014BRAF突变.Di Nicolantonio F et al. J Clin Oncol,2008:26:5705-57
8、12; Yarden Y, et al Nat Res,2001;2；127-137； Artale S et al. J Clin Oncol.2008;26:4217-4219CRYSTAL 研究：BRAF突变对治疗及预后的影响Cet+FOLFIRI，仅用于RAS WT Van Cutsem E,et al,N Engl J Med 2009; 360: 1408-1714.1 Meta分析 :BRAF突变的患者接受EGFR抑制剂 与单纯化疗相比不能延长OS西妥昔单抗 或者帕妥木单抗随机化研究的荟萃分析Bokemeyer 2012Douillard 2013Karapetis 2013Se
9、ymour 2013Peeters 2014Stintzing 2014Total (95% CI)0.4780.1050.1740.610.4460.139Log(危险比)研究0.2750.3420.7360.2630.3540.3140.62 (0.361.06)0.90 (0.461.76)0.84 (0.203.56)1.84 (1.103.08)0.64 (0.321.28)0.87 (0.471.61)0.91 (0.621.34)危险比(95% CI)SE0.215有利于 对照有利于 EGFR 抑制剂20.717.06.021.516.418.5100.0权重(%)异质性: Ta
10、u2=0.11; Chi2=10.09 df=5 (p=0.07); I2=50% 总效应: Z=0.48 (p=0.63)20.5EGFR 抑制剂仅用于RAS WT（BRAF WT） mCRC Pietrantonio, et al. Eur J Cancer 2015针对一线治疗的荟萃分析显示，BRAF突变患者使用抗EGFR治疗无显著获益TRIBE研究: 三药化疗联合贝伐珠单抗初治，不可手术 mCRC (N=508)贝伐珠单抗 + FOLFIRI* (n=256)贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI* (n=252)R贝伐珠单抗 + 5-FU/LV (n=114)贝伐珠单抗 + 5-FU/L
11、V (n=130)PDPD诱导维持*Up to 12 cyclesLoupakis et al, N Eng J Med 2014中位 OS,月n贝伐珠单抗 + FOLFIRI贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI HR (95% CI)p 值治疗疗意向人群(ITT)50825.829.80.80 (0.650.98)0.030RAS 及 BRAF可评评估人群35724.928.60.84 (0.661.07)0.159RAS 及 BRAF WT9333.541.70.77 (0.461.27)0.522*RAS MT23623.927.30.88 (0.651.18)BRAF MT2810.71
12、9.00.54 (0.241.20)RAS WT12126.837.10.78 (0.511.20)0.658*RAS MT23623.927.30.88 (0.651.18)Loupakis, et al. ASCO 2015*交互的P值TRIBE研究: BRAF MT患者接受三药化疗 联合贝伐珠单抗是可选择的方案Falcone A, et al. 2013 ASCO Abstract 3505.0.40.60.81200 19328 3850.84 0.830.55 0.83MT WTMT WTKRAS状态BRAF状态因素nHRP研究组更好对照组更好氟尿嘧啶类药物 + 贝伐珠单抗双药化疗
13、(FOLFOX, XELOX or FOLFIRI) + 贝伐珠单抗 双药化疗 (FOLFOX or FOLFIRI) + 抗EGFR抗体三药化疗 (FOLFOXIRI) + 贝伐珠单抗低强度高强度预后差的患者应给予最强的治疗方案BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案更低（上升） 女性发病率更高（下降） 男性高TNM 分期 肿瘤更大 更多粘液型表现低TNM 分期 肿瘤更小MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病更多活性免疫细胞促 进免疫原性免疫学免疫活性降低，促 进耐受性CIMP(超甲基化 )/MSI/BRAF阳性肿 瘤占多数分子通路染色体不稳定性肿 瘤占多数更差生存率更佳右半结肠左半
14、结肠肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章 BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型; MSI,微卫星不稳定性; TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段; 1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308右半 40%左半 60%2016 ASCO 80405肿瘤部位作为疗效预测因子的研究分析Tumour location: A prognostic marker? A predictive ma
15、rker?kRAS WT mCRC ，以OS为主要终点，cet bev与单纯化疗相比， 无论原发部位，所有人群化疗联合贝伐珠单抗单纯化疗AVF2107gNO16966JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(3): dju427未接受过治疗的 转移性结直肠癌患者IFL推注 + 安慰剂 (n=411)IFL推注 + 贝伐珠单抗 (n=402)13.615.95.48.7811.11824.2右半结肠左半结肠OSPFSOSPFS1720.678.68.3102224.7OSPFSOSPFSAVF2107gNO16966OSPFSOSPFS贝伐+化疗VS 单纯化 疗P=0.01P0.001P=0.01P0.001贝伐珠单抗的使用相比单纯化疗对于所有人群 都有疗效获益 AVF2107gNO16966OSPFSOSPFS肿瘤部位和 贝伐的使用P=0.38P=0.59P=0.29P=0.62交互分析显示：贝伐珠单抗的使用与肿瘤部位 没有相关性XELOX +安慰剂 n=350FOLFOX4 +安慰 剂 n=351XELOX + 贝伐珠单抗 n=350FOLFOX4 + 贝伐珠 单抗n=349XELOX (n=
