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1、肝癌肝切除术 疗效的评估及改善沈 锋 吴孟超上海东方肝胆外科医院肝癌肝切除术的现状o肝切除术仍是目前肝癌主要治疗方法 远期生存率不高，根治性切除术后的5年复发率60%，辅助治疗疗效尚待证实手术预后的判断缺少精确方法, 评估指标尚不统一正确评估疗效及判断预后对于改善手术 的效果、验证辅助治疗的作用至关重要内容概要o 疗效评估的主要指标o 疗效预测的基本方法o 疗效改善的可能途径内容概要o 疗效评估的主要指标o 疗效预测的基本方法o 疗效改善的可能途径肝癌临床疗效评估的主要分层变量人口统计学及 流行病学原发肝脏疾病（肝硬化、肝脂肪变）病因（HBV，HCV，酒精，含铁血黄素沉积症）肿瘤描述影像学特征
2、：大小，数目，血管浸润，肝外转移甲胎蛋白,血清标志物辅助治疗临床试验中应纳入的其它病理学特征分期系统BCLC、TNM肝功能胆红素，转氨酶，白蛋白等实验室指标Child-Pugh 分级MELD评分一般状况ECOG功能状态评分，疼痛，全身症状MELD：终末期肝病模式评分；ECOG=东部肿瘤协作组肝癌肝切除术疗效评估的主要指标 总生存期（Overall survival, OS) 至复发时间（Time to recurrence, TTR） 至局部复发时间（Time to local recurrence） 癌症相关死亡（Cancer-specific death) 无疾病生存期（Disease f
3、ree survival,DFS）肝癌肝切除术疗效的评估在评估疗效之前，需根据主要指标对患者进行合理分层目前肝癌的治疗模式主要是外科综合治疗，因此以生存时间延长为基础的标准更适合疗效的评估总生存时间（OS）为了突出对于肝癌根治切除的评价，应该在屏蔽其它非肿瘤因素的基础上评价疗效至复发时间（TTR）vs 无疾病生存时间（DFS）内容概要o 疗效评估的主要指标o 疗效预测的基本方法o 疗效改善的可能途径疗效预测的基本方法o 依据临床病理因素预测单,多因素分析（independent factors）评分系统分期系统 依据分子标签预测癌 vs 癌周 RNA vs 蛋白 干细胞 微环境影响肝切除术疗效
4、的临床病理因素宿主因素原发发肝脏脏疾病（肝硬化，肝脂肪变变） 病因（HCV，HBV，酒精.）.病理因素体积积、数目、血管侵犯、包膜临临床因素肝脏脏功能：胆红红素、转转氨酶、白蛋白肝硬化程度：血小板 、腹水、食道静脉 曲张张、脾大、肝性脑脑病甲胎蛋白、-GT利用单个因素及评分预测疗效 血管侵犯大体癌栓微血管癌栓大体癌栓 12.8%微血管癌栓 74.1%Overall survivalRecurrence肝切除术后的疗效与肿瘤血管侵犯的程度呈正相关None：无血管浸润 Micro：微血管侵犯 Macro：大体癌栓Overall survivalRecurrenceOverall survivalR
5、ecurrence根据微血管癌栓的病理评分2分：癌栓侵犯血管壁肌层和距包膜1cm的微血管癌栓1分：出现两种情况之一0分：无上述两种情况肝切除术后的疗效与微血管癌栓评分的高低呈正相关Roayaie S, Gastroenterology, 2009,137:850根据肝癌血管侵犯的病理表现进行分级A：无血管侵犯预后最好B：微血管癌栓随着评分增加，预后变差，B3级与C级预后相同C：肉眼癌栓预后最差通过血管侵犯程度单个因素可对肝切除疗效进行预测Roayaie S, Gastroenterology, 2009,137:850利用单个因素预测疗效 术前AFP水平Time after resection
6、 （month）RecurrenceTime after resection （day）Survival 20 ng/ml 20 ng/ml1:1病例对照研究结果：术前AFP阴性组患者的TTR显著长于 术前AFP阳性组， AFP是影响术后复发的独立预后因素 P=0.045P=0.4581998年2月至2001年7月， n= 196，EHBH根据TNM分期和AFP浓度分层比较TTR AFP 水平（ng/ml）20 v 20400 v 4001000 v 1000分期TTR (median) PTTR (median)PTTR (median)PTNM22.7 v 25.70.45824.9 v
7、18.30.95024.6 v 15.60.761TNM 13.9 v 6.10.00213.6 v 4.90.01712.7 v 3.70.026TNM a3.6 v 2.40.1176.6 v 2.00.2333.6 v 1.90.507TNM RecurrenceP=0.0082020-400400-10001000 AFP水平仅与TNM期患者术后复发时间相关，并且400ng/ml可能作为判断肝癌术后复发危险性的关键浓度点 1998年2月至2001年7月， n= 196，EHBH单个因素预测肝癌术后疗效 o 方法简单、实用性强 o选择常见、对于肝癌外科预后可能具有较大 影响作用的因素，如
8、血管侵犯,肿瘤多发 o为获得较佳的灵敏度和特异性，需在特定的患者中进行预测常见的肝癌分期系统分期系统统肿肿瘤数 量/大小侵袭袭血管组织组织 学 分级级肝脏脏功能*肿肿瘤转转移肿肿瘤症 状治疗疗建议议TNMOkudaJISS CLIPBCLCCUPITNM =肿瘤-区域淋巴结-转移; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System; CLIP = 意大利肝癌评分系统 Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港 中文大学预后指数 Chinese Universit
9、y Prognostic IndexBCLC 分期系统及治疗策略极早期 (0)PS 0, CPA早期(A)PS 0, CPA-B中期(B)PS 0, CPA-B晚期(C)PS 1-2, CPA-B终末期(D)PS 2, CPCHCC随机对照试验（50%） 中位生存时间11-20月对症(20%) 生存期30.0031.539(1.154 2.053)0.0251.319(1.036 1.679)切缘缘 1 v 1 cm0.0151.474(1.077 2.017)0.00 11.736(1.343 2.244)包膜完整 v 不完整0.0141.424(1.075 1.885)0.00 11.58
10、6(1.262 1.993)分期系统预测肝癌术后疗效 oBCLC系统是目前相对较全面的分期体系 oBCLC 0/A期肝切除术疗效好；B期需控制癌结节体积数目，单个结节5cm，数目3个者亦可获得相对满意的手术疗效o尚需通过更多RCT研究评价分期系统对肝切除术疗效的预测能力依据分子标签预测肝癌切除术后疗效o已报道的分子标签较多，但缺少确实可用于临床预测的分子o针对早期肝癌术后疗效预测的分子较少o尚未对所报道的分子进行合理的优化、组合Aspartyl-(asparaginyl)-hydroxylase (AAH) 高表达影响肝切除术疗效2004年1月至6月，n=281，EHBHAAH高表达的患者肝切
11、除术疗效差TTROS2004年1月至6月，n=281，EHBH1: AAH Lo BCLC 0-A; 2: AAH Lo BCLC B; 3: AAH Lo BCLC C; 4: AAH Hi BCLC 0-A ; 5: AAH Hi BCLC B; 6: AAH Hi BCLC C 1: AAH Lo TNM; 2: AAH Lo TNM; 3: AAH Lo TNM; 4: AAH Hi TNM; 5: AAH Hi TNM; 6: AAH Hi TNM BCLCTNM对于早期肝 癌(BCLC 0-A和TNM 期 ), AHH表达 水平预测切 除术疗效的表现更佳TTROS2004年1月至6
12、月，n=281，EHBH分子标签预测肝癌术预后 o预测指标应具体针对肝癌发生和侵袭的不同信号通路，与预后预后极强相关性o简便易测，测，价廉可推广oo通过血清检测具有更高的应用价值通过血清检测具有更高的应用价值内容概要o 疗效评估的主要指标o 疗效预测的基本方法o 疗效改善的可能途径改善肝癌肝切除术疗效的方向改善肝癌肝切除术疗效的方向o 3P理念 ：Prevention预防Prediction预测Personalized Medicine 个体化治疗预测的目的：筛选高危者，进行个体化治疗改善肝癌肝切除疗效改善肝癌肝切除疗效 适应证的合理掌握 术后抗复发治疗的加强 规范化和个体化的平衡影响肝癌外科
13、适应证的主要因素影响肝癌外科适应证的主要因素o 肿瘤病理侵袭性o 与肝内主要结构的关系o 残余肝脏的代偿能力o 术者的经验及其他支撑条件肝癌术后抗复发治疗的措施全身化疗 （12%） 免疫治疗 （18%) 放射治疗 (18%)其它方法 (14%)区域性治疗 （38%）目前还未建立规范化的术后抗复发措 施，术后辅助治疗的作用值得深入探讨辅助性TACE的作用 (n=721, 1996.2-2001.12, EHBH)TACE组与对照组的肿瘤病理特征辅助性TACE的作用 (n=721, 1996.2-2001.12, EHBH)TACE组与对照组的术中和术后情况辅助性TACE的作用TACE组与对照组的
14、术后复发情况TACE (n=145) Control (n=576)P0.001TACE (n=145) Control (n=576)P0.001辅助性TACE能有效提高肝癌术后的总体及无瘤生存率术区125I粒子植入抗复发的前瞻性研究 (n=68, 2000.7-2004.6)P=0.0258P=0.0008(n=34)(n=34)(n=34)(n=34)术区125I粒子植入能显著延长至复发时间，提高总生存率 平衡肝癌治疗规范化和个体化 o 规范化n既往经验和回顾性研究n大量随机对照研究n肝癌专科医师的培训o 个体化n肿瘤分子病理，分子标签 n对肝脏代偿功能的考虑n对社会、伦理、心理的考虑手术 VS 非手术局部切除VS规则切除一期切除VS二期切除根治切除VS姑息切除复发再切VS微创治疗谢谢！合理应用现有手段，进行较准确预测， 避免过度治疗，改变疾病进程，与肝癌 共生存，可能是优化治疗模式的方向
