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1、临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical Pharmacology期临床试验的要点与现场 核查及相关注事项1临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical Pharmacology医学的进步是以研究为基础的，这些研 究在一定程度上最终有赖于以人作为受试者 的试验 。赫尔辛基宣言 临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical Pharmacology主要内容一、 I期临床研究的基本要点 二、I 期临床研究的软件和硬件
2、要求三、现场检查注意事项3临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical PharmacologyI期临床研究定义新药试验的起始期，包括耐受性试验、新药试验的起始期，包括耐受性试验、 药代动力学研究、药物相互作用、各种影响药代动力学研究、药物相互作用、各种影响 因素等。目的是确定可用于临床新药的安全因素等。目的是确定可用于临床新药的安全 有效剂量与合理给药方案。有效剂量与合理给药方案。根据药物类别不同，根据药物类别不同，I I期临床研究的内容不同期临床研究的内容不同 必须在必须在SFDASFDA规定的国家药品临床研究机构（规定的国家药品
3、临床研究机构（期）进行期）进行4临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical PharmacologyI I期临床试验要点期临床试验要点l l 新药临床研究的起始阶段新药临床研究的起始阶段 l l 健康人体健康人体 l 从绝对安全的初始剂量开始从绝对安全的初始剂量开始l l 目的：目的：1 1）考察人体对该药的耐受性；）考察人体对该药的耐受性；2)2) 了解了解ADMEADME3) 3) 确定临床试验的安全剂量确定临床试验的安全剂量 ； 4 4）确定合理给药方案；）确定合理给药方案；5 5）其他：依研究内容而定）其他：依研究内容而定5
4、临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical Pharmacology新药新药I I期临床研究的内容期临床研究的内容l l 体现药物特点体现药物特点: : 耐受性（单剂、多次）；耐受性（单剂、多次）； 药代药代 一般药代（单剂、多次）一般药代（单剂、多次） ； 影响因素：如性别、人种影响因素：如性别、人种 吸收（如食物）、分布、代谢（代谢途径、代谢产吸收（如食物）、分布、代谢（代谢途径、代谢产 物、代谢产物活性、毒性，代谢产物的定量分析和物、代谢产物活性、毒性，代谢产物的定量分析和 物料平衡）、排泄；物料平衡）、排泄； 群体药代（老年
5、、青年、少年等）；群体药代（老年、青年、少年等）； 特殊人体药代（肝肾功能受损）；特殊人体药代（肝肾功能受损）； 患者药代；患者药代；6临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical PharmacologyPK/PDPK/PD（健康人、患者）；（健康人、患者）； 心脏心脏QTQT间期影响；间期影响；血生化影响；血生化影响； 免疫系统影响；免疫系统影响； 药物相互作用；药物相互作用； 等等等等7新药新药I I期临床研究的内容期临床研究的内容临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clini
6、cal PharmacologyI I期临床研究项目的时间顺序期临床研究项目的时间顺序 第一阶段（开始人体暴露）；第一阶段（开始人体暴露）；耐受性研究和药代研究，耐受性研究和药代研究， PK/PD PK/PD等等确定健康人体耐受剂量、吸收、性别、食物影响等确定健康人体耐受剂量、吸收、性别、食物影响等 第二阶段（健康人体）第二阶段（健康人体）药物相互作用、药物相互作用、QTc/QTc/血生化血生化/ /免疫影响、免疫影响、PK/PDPK/PD、 群体药代、体内过程、代谢产物、酶底物等群体药代、体内过程、代谢产物、酶底物等 第三阶段（患者体内）第三阶段（患者体内）PK/PDPK/PD、不同肝肾功能
7、、不同肝肾功能PKPK、患者药代、患者的群体、患者药代、患者的群体 药代等药代等8临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical PharmacologyI期临床试验工作程序第一部分 伦理申请 1接到药政管理当局(SDA)下达的批件 2阅读有关资料及文献确定评价剂量 3. 制定I期临床试验方案、CRF、IF 4呈报伦理委员会审批 5. 签订合同 6接收试验用药 7. 开始临床研究9临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical Pharmacology第二部分试验准备工作l招募志
8、愿受试者 l准备知情同意书 l准备记录表格与试验流程图l血药浓度监测方法标准化考核 lI期病房准备（监护、急救、观察等） l制定SOP，试验 进度计划10临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical Pharmacology第三部分 试验进行l受试者签署知情同意书l筛选志愿受试者l合格受试者随机分组l 按照试验方案与进度计划进行I期临床试验l及时填写CRF第四部分 试验结束 l数据处理、统计分析l总结报告11临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical Pharmacolog
9、y方案方案 研究目的（主要、次要）研究目的（主要、次要） 研究设计研究设计 志愿者选择（入选、排除）志愿者选择（入选、排除） 剂量确定剂量确定 研究治疗研究治疗 研究分配研究分配 药物供应（剂型和包装、准备和发放、药物服用药物供应（剂型和包装、准备和发放、药物服用 、依从性）、依从性） 药物储存和清点药物储存和清点 伴随用药伴随用药12临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical Pharmacology 试验方法试验方法 试验药物、试剂试验药物、试剂 仪器设备仪器设备 研究程序（筛选、研究周期）研究程序（筛选、研究周期） PKPK样
10、本的采集和分析（样本的采集和分析（PKPK） 志愿者退出志愿者退出 评价（耐受性、评价（耐受性、PKPK、安全性、安全性、BE BE ） 不良事件报告（定义、报告期限、严重程度、不良事件报告（定义、报告期限、严重程度、SAESAE 报告、因果关系）报告、因果关系） 数据分析、统计学方法（样本量、分析人群、数据分析、统计学方法（样本量、分析人群、PKPK 、BEBE、安全性）、安全性）13临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical Pharmacology 质量控制和保证质量控制和保证 数据处理分记录保存（数据处理分记录保存（CRF/
11、CRF/电子数据记录、档案电子数据记录、档案 ） 伦理（伦理（IRB/IECIRB/IEC） 实验研究的伦理指导实验研究的伦理指导 IFIF 参考文献参考文献 缩写缩写14临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical PharmacologyI期临床试验方案设计时的具体考虑1单次耐受性试验目的获得药物人体安全性的最基本信息，为后期的获得药物人体安全性的最基本信息，为后期的 试验提供相对安全的剂量范围。试验提供相对安全的剂量范围。 受试者受试者一般为健康志愿者，男女各半。可能有特殊或一般为健康志愿者，男女各半。可能有特殊或 其他毒性作用
12、的药物，或对免疫系统等有较强其他毒性作用的药物，或对免疫系统等有较强 影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择 适宜的志愿者。适宜的志愿者。15临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical Pharmacology 剂量：剂量： 最低剂量：人的预期常规治疗剂量的最低剂量：人的预期常规治疗剂量的1/5-1/101/5-1/10；两；两 种敏感动物种敏感动物 LD LD 5050的的1/6001/600 、毒性剂量的、毒性剂量的1/601/60和和EDEDminmin的的 1/601/60；据；据
13、NOAELS NOAELS计算最大推荐人体起始剂量等。计算最大推荐人体起始剂量等。最大剂量： 可根据药理学和毒理学的研究结果，可根据药理学和毒理学的研究结果， 参考同类药物的临床最大耐受剂量；参考同类药物的临床最大耐受剂量； 动物长毒试验动物长毒试验 致中毒症状或脏器可逆性损害剂量的致中毒症状或脏器可逆性损害剂量的1/101/10，并应超过，并应超过 临床预期治疗剂量。动物长毒试验中最大耐受量的临床预期治疗剂量。动物长毒试验中最大耐受量的 1/51/21/51/2等。等。16临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical Pharmac
14、ology 分组分组设若干剂量组（依药效和毒性而定）。一般至少设设若干剂量组（依药效和毒性而定）。一般至少设 5 5组，每组组，每组6 68 8人。各组应另有若干名受试者接受人。各组应另有若干名受试者接受 安慰剂，特别是关键剂量组或可能产生毒性作用的安慰剂，特别是关键剂量组或可能产生毒性作用的 剂量组。剂量组。 给药给药 由低向高剂量递增进行。前一剂量组研究结束，且由低向高剂量递增进行。前一剂量组研究结束，且 未显示不能接受的未显示不能接受的AEAE时，方可进入下一剂量组试验时，方可进入下一剂量组试验 。 每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一
15、 受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂 量组同时进行。量组同时进行。 如在递增至设定的最大剂量时无临床不能接受的任如在递增至设定的最大剂量时无临床不能接受的任 何不良反应发生，则可结束耐受性试验。何不良反应发生，则可结束耐受性试验。17临 床 药 理 研 究 所Peking University Institute of Clinical Pharmacology 如尚未达到设定的最大剂量时已出现不能接受的不如尚未达到设定的最大剂量时已出现不能接受的不 良反应时，则应中止耐受性试验。此时，前一组剂良反应时，则应中止耐受性试验。此时，前一组剂 量即为耐受剂量。量即为耐受剂量。 观察指标观察指标常规项目，依药物特点而定常规项目，依药物特点而定 观察时间观察时间 受试前受试前1 1日，给药后一定时间内的时间点。日，给药后一定时间内的时间点。 当出现当出现AEAE或或LabLab检查等异常时，需追踪至检查等异常时，需追踪至AEAE消失以消失以 及及LabLab检查等恢复正常为止。检查等恢复正常为止。18临 床 药 理 研 究 所Pe
