高尿酸血症及肾脏损害

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1、第二军医大学长海医院肾内科第二军医大学长海医院肾内科 傅傅 鹏鹏痛风与高尿酸血症痛风与高尿酸血症名词解释 痛风是由遗传性或获得性病因所致嘌呤代谢障碍，血尿酸增高伴组织损伤的一组疾病。 痛风发病的先决条件是高尿酸血症。 痛风和高尿酸血症的发病率呈上升趋势。名词解释 尿酸生成过多或排泄减少导致血尿酸浓度增高称为高尿酸血症。 尿尿酸排泄增多称为高尿酸尿症。 长期高尿酸血症可导致痛风性关节炎和痛风石。 高尿酸血症和或高尿酸尿症，均可使尿酸在肾组织沉积导致肾损害称为尿酸性肾病。尿酸的形成机理5-磷酸核糖+ATP5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺1-氨基-5-磷酸-核糖（PRA)次黄嘌呤核苷酸 (IMP)腺苷酸

2、 (AMP)核酸次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤尿 酸腺苷鸟苷酸(GMP)鸟苷鸟嘌呤核酸E3甘氨酸 甲酸盐E7E5E6E6E8E8腺嘌呤E4E1P R P PE2尿酸的合成XOPRPPHGPRT嘌呤代谢过程中三个重要酶 磷酸核糖焦磷酸酰胺转换酶(PRPP) 次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转换酶(HGPRT) 次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶(XO) 分泌50%重吸收 98100%612%4044% 重吸收少量重 吸收少量重 吸收堆积后可 致肾结石尿酸在肾脏内滤过 及重吸收过程尿酸经肾小球滤过 后，98%在近端肾小 管S1段主动重吸收 ，50%在S2段分泌， 40-44%在S3段分泌 后重吸收。 尿酸的排泄尿酸/有机阴离子交

3、换系统：存 在于肾小管管腔侧刷状缘，与尿酸 的重吸收有关。尿酸转运蛋白（UAT）：特异 性转运尿酸，在肾小管上皮及大部 分体细胞均有分布。为电压敏感性 转运蛋白。当敏感区电压达到一定 数值时，通道开放，尿酸分泌至细 胞外。 尿酸转运的分子机制Na+偶联转 运系统 尿酸在人体的转运外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20% 每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约5001000mg)2/31/3血尿酸浓度正常血尿酸浓度男性150420 umolL(2.5 7 mg/dl)女性100360 umolL(1.7 6 mg/dl)高

4、尿酸血症男性 420 umolL (7mg/dl)女性 360 umolL (6mg/dl)高尿酸血症的流行病学新生儿出生后24小时内血中尿酸盐浓度上升，约3天后达稳定状态且一直持续至青春期。青春期以前的男子平均值约3.3mg/dl。青春期后，男性血中尿酸值增加较女性快，然后维持高峰恒态，其值约5.2mg/dl，至中年后，血尿酸值逐渐增高。青春期后，女性血尿酸值上升不明显，于更年期后迅速上升达到与男性相似的水平。这可能与雌激素的代谢有关。患者多为肥胖体型，常合并高血压病、高甘油三酯血症等。血肌酐水平、饮酒、饮食习惯等因素可以影响血尿酸。国内方圻于1980年在北京、上海、广州三大城市对健康成年人

5、进行了血尿酸情况调查，其结果低于同时期欧美和日本成年人的水平，但随后的1987、1989的调查发现血尿酸浓度有逐渐增高倾向,这与饮食习惯改变有关。高尿酸血症的流行病学中国的尿酸流行病学研究年代 样本 年龄范围 SUA均值 高尿酸血症患病率1980 502 2060 : 4.4 1.0 1.4%F : 3.4 0.9 1.3%1987-1988 3520 4058 : 5.8 ? ?F : 4.7 ? ?1997 1017 15以上 : 5.7 1.3 14.2%F : 4.4 1.1 7.1%1999 810 2564 : 5.9 1.7 17.7%F : 4.6 1.4 10.8%高尿酸血症

6、患病率变化趋势（患病率%）方圻等：中华内科杂志 22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）血清尿酸平均水平的变化趋势（均数(mg/dl)）方圻等：中华内科杂志 22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）高尿酸血症与年龄 北京地区人群1999年危险因素抽样调查结果 （年龄：2564岁）患病率（%）年龄历经20年的研究7978例轻到中度高血压的患者，平均6.6年的随访平均血压 入选时：152.5/95.6mmHg治疗中：138.9/85.4mmHg血尿酸水平 男：0.3990.0893 mmol/L女：0.321 0.0833 mmol/LHypertension.

7、1999;34:144-150vs血尿酸升高患者多伴有肥胖、高血压、肾功能减退及服用利尿剂。心血管疾病发生率高，共发生548例心血管事件（183例死亡）。心血管事件与血尿酸水平呈显著的正相关，危险度达1.22（在血肌酐、体重指数、利尿药等心血管疾病的危险因素已经稳定的情况下）。结 果尽管血压已得到较好控制，但在治疗过程中血尿酸水平与心血管事件呈显著的直接相关。结论Hypertension.1999;34:144-150高尿酸血症作为高血压和心血管疾病的危险因素对于非糖尿病患者：高尿酸血症与心血管疾病的发生有关。高尿酸血症是高血压的独立预报因子。高尿酸血症或痛风也可以独立预报冠状动脉疾病的进展。

8、原发性高血压、糖耐量降低肥胖老年、黑种人酒精、铅中毒环孢霉素、利尿剂高尿酸血症的常见相关因素Breckenridge 报道，高血压/高尿酸血症患者冠状动脉疾病和脑血管事件危险性比高血压/正常血尿酸患者高35倍。血尿酸水平与缺血性心脏病和冠状动脉疾病的血管病变呈正相关。高尿酸血症作为高血压和心血管疾病的危险因素Framingham的研究发现，它主要表现于男性痛风患者，但在最近的研究中（First National Health and Nutrition Examination Study）发现在女性高尿酸血症患者中也是如此。高尿酸血症的成因 尿酸生成过多 尿酸排泄减少 (90%) 混合性尿酸合

9、成增多因素特发性次黄嘌呤磷酸核糖转 移酶缺乏PRPP合成酶活性溶血淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病真性红细胞增多症银屑病Pagets病III、V、VII型糖原累 积病横纹肌溶解运动饮酒肥胖高嘌呤饮食此时尿尿酸增多尿酸排泄下降因素尿酸排泄下降因素 特发性 肾功能不全 多囊肾 隐匿性糖尿病 高血压 酸中毒乳酸糖尿病酮症 饥饿性酮症 铍中毒 结节病 铅中毒甲旁亢 甲减 Bartter综合征 Down综合征 药物水杨酸盐（2g/d)利尿药左旋多巴乙胺丁醇吡嗪酰胺烟酸环孢素 饮酒混合性因素 葡萄糖-6-磷酸酶缺乏 果糖- 1-磷酸醛缩酶缺乏 饮酒 休克肾脏清除减少导致的血清尿酸水平增高比 单纯血清尿酸水平增

10、高更为常见血尿酸增高的原因 最为重要的机制之一是小管分泌受抑制而引起高尿酸 血症。约80%左右是与尿酸分泌不足有关。 这种情况 见于阴离子转运系统受抑制，最重要的抑制因子有乳 酸和酮酸类。干预这个转运系统会导致尿酸水平的急 性变化。 肾脏排泄受损也可使血尿酸水平增高。其主要机制是 滤过率降低。 尿酸净重吸收增加可发生在容量降低的情况下，这是 利尿剂引起高尿酸血症的机制之一。高尿酸血症的分类高尿酸血症的分类类型尿酸代谢紊乱遗传特性类型尿酸代谢紊乱遗传特性原发性继发性（一）原因未明（一）伴有嘌呤合成增多1.尿尿酸排出 正常产生过多和/或肾 清除减少多基因性1.HGPRT完全 缺乏产生过多；Lesc

11、h Nyhan综合症X-伴性2.尿尿酸排出 增多产生过多，有或 无肾清除减少多基因性2.葡萄糖6-磷 酸酶缺乏产生过多和肾清除 减少；糖原累计病I 型（Von Gierke 病）常染色 体（二）伴有酶 及代谢缺陷（二）伴有核 酸转换增加产生过多；如慢性 溶血性贫血；红细 胞增多症，骨髓增 生性疾病及化疗时 或放疗时 1.PRPP合成 酶活性增加产生过多；PRPP 合成增加X-伴性（三）伴有肾 清除尿酸减少肾功能减退；由于 药物、中毒、或内 源性代谢产物抑制 尿酸排泄和/或再 吸收增加 2.HGPRT部 分缺少产生过多；PRPP 浓度增加X伴性痛风、尿酸性肾病的发病机理高尿酸血症是痛风发病的基础

12、当尿酸盐结晶从滑膜进入关节腔，巨噬细胞吞噬晶体后释放出炎性物质导致严重的炎症反应，表现为急性关节炎，即痛风性关节炎。尿酸盐结晶沉积到骨骼、软骨、肌腱、关节周围软组织及肾脏等部位，导致结节肿、高尿酸肾病、肾结石等。痛风的临床表现痛风患者的自然病程及临床表现1.无症状高尿酸血症期2.痛风性关节炎和/或痛风性肾病发作期3.发作间歇期4.痛风石形成期痛风患者常伴有冠心病、脑血管和高血压等疾病，约25的痛风患者死于心脏和血管意外。很多病人在首次痛风发作前很多年就会出现血尿酸 水平增高。尿酸在血清中的溶解度为 7 mg / dl, 尿酸水平越高，痛风发作的危险越大，但有些病人痛风 发作时血尿酸水平却“正常

13、”，还有病人虽然血尿 酸水平很高，但从未发作过痛风（表1）。表1 血尿酸水平与痛风发病率比较尿酸水平 痛风发病率9.0 7.08.9%7.08.9 0.53.7%594.8umol/L；尿酸排泄较少,24小时小于2379umol/L；病史中痛风少见，一般小于5%。鉴鉴 别别 诊诊 断断控制高尿酸血症是防治高尿酸血症肾病、肾功能减退的重要措施。文献报道，血尿酸控制良好的患者中，肾功能继续恶化者占16%，而血尿酸未控制的患者中，肾功能继续恶化者高达47%。治 疗避免过劳避免关节受伤避免受凉保持心情舒畅避免长期应用利尿药等影响肾脏排泄尿酸的药物避免诱因治 疗调节疗法：多饮水：每天维持3升以上液体摄入

14、，保证每日尿量达 2000-3000ml, 增加尿酸排泄和防止尿酸在尿路沉积。饮食控制：避免吃嘌呤含量高的食物，避免过多的肉食。控制蛋白质入量，使其不超过1.0g/( kg d )。多吃新鲜菜类及水果和富含维生素的饮食。避免饮用啤酒、葡萄酒等酒精饮料。治 疗碱化尿液为防治尿酸结石的重要措施。碱化尿液可使尿酸结石溶解。将尿pH维持在6.5-6.89范围最为适宜。常用的碱性药物为重碳酸钠。对合并高血压的患者慎用重碳酸钠。治 疗避免使用利尿剂进行治疗。对钠水依赖型高血压患者，使用利尿剂治疗的同时，应严密监测肾功能及血尿酸水平的变化。并建议合用ACEI或AT2受体拮抗剂以保护肾功能。目前多数作者主张对

15、出现痛风症状或血尿酸水平10mg/dl（女性）, 13mg/dl（男性）的患者应给予降尿酸治疗。对于血尿酸轻度增高（710mg/dl）的无症状患者，多数作者主张给予治疗，但尚未最后定论。 治 疗秋水仙碱: 痛风反复发作，上述方法不易控制，可用该药。注意骨髓抑制和对肝肾功能的影响。非甾体抗炎药：能抑制前列腺素的合成与释放，不良反应较秋水仙碱少，但肾功能减退患者禁用。激素：能迅速缓解急性发作,但停药后往往出现“反跳”现象。不能长期使用，可用中长效制剂（得宝松等）。缓解痛风症状药别嘌呤醇别嘌呤醇及其代谢产物（氧嘌呤醇）次黄嘌呤黄嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黄嘌呤氧化酶（ ）抑制尿酸合成药 过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎 肝功能损害，急性肝细胞坏死 上