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1、天然产物立体构型的确定天然产物立体构型的确定陈 辉 河南中医学院药学院药物化学学科1引引 言言天然产物立体构型的确定是结构研究中的一个重要程序，费时，费力，需要掌握一定的理论基础。各类 天然产物的立体构型与它们表现出的生物活性之间的 关系。对许多天然产物而言，其生物活性往往只为一 种特定的绝对构型所有。2立体构型的基本概念立体构型的基本概念l 相对构型(relative configuration)：或-取向，糖端基或-构型l 绝对构型(absolute configuration)：R, S, 糖的D-, L-型l 构象(conformation): -D-Glc -L-Glc 3绝对构型的
2、表示方法（1）D、L法D-(+)-甘油醛与L-(-)-甘油醛作为标准，经过构型联系确定的构型都是绝对构型 4绝对构型的表示方法（2）R、S法手性碳原子上的四个原子或基团在空间的真实排列来标记的，因此用这种方法标记的构型是 真实的构型。lR、S标记法的规则如下：按照次序规则，将手性碳原子上的四个原子或基团按先后次序排列，较优的原子或基团排 在前面。5 将排在最后的原子或基团放在离眼睛最远的位置，其余 三个原子或基团放在离眼睛 最近的平面上。 按先后次序观察其余三个原子或基团的排列走向，顺时针排列， R-构型，逆时针排列， S-构型Cl C2H5 CH3为顺时针排列R2氯丁烷Cl C2H5 CH3
3、为逆时针排列S2氯丁烷 6C25 SC25 R7立体结构的测定程序：立体结构的测定程序：平面结构的确定：1D-NMR, 2D-NMR (COSY, HSQC, HMBC, etc.)相对构型的确定：1H NMR的偶合常数， NOE或NOESY绝对构型的确定：已知化合物：比较， CD注意：对映异构体的核磁数据应完全一致。8相对构型的确定相对构型的确定l 偶合常数（J）0或180度： 8 Hz 90度：= 0 Hz 60度： 4 Hz应用：如单糖的端基氢、三萜苷元的3位OH取向、双环氧木脂素呋喃环、 双键的顺反异构Karplus方程9D-葡萄糖10特殊的糖，如甘露糖和鼠李糖无法利用1H-NMR来判
4、断相对构型。如： 11H-3 3.67 (dd, J = 10.5, 2.3Hz)3-OH为构型12l顺反异构（cis-trans isomerism ）cis: J=6-12 Hz trans: J=12-18 Hz13NMRNMR NOE NOE法法l 定义：空间上两个距离靠近的核，当选择性照射其 中一个核时，另一个核的吸收出现增益的现象，成 为NOE效应。 l 作用：用来鉴定空间上接近的核，进而确定相对构 型。 14l NOE最适合应用于刚性分子。在这种情况下，核组之 间具有确定的距离。根据NOE可以得到分子的立体化 学信息。l 若样品为柔性分子，相对于核磁共振的时标，这样 的分子在溶液
5、中存在着较快的构象互变，NOE测定的 是个平均的结果，因而无法得到具体的构象信息。 解决办法变温实验加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低将样品分子进行化学修饰，以便测得NOE15测定绝对构型的方法测定绝对构型的方法l化学转变法 l比较旋光法 lORD或CD 法 lCD激发态手征性方法 lNMR谱学方法测定构型构象（ Mosher 法） lX-ray 衍射法161.化学转变法即把一个要测定绝对构型的化合物利用化学反应转变为（或降解）成绝对构型已知的化合物。（早期应用较多）17GC法 测定单糖的绝对构型D-或L-单糖 D-半胱氨酸甲酯盐酸盐糖噻唑三甲基硅醚衍生物 标准糖的噻唑三甲基硅醚衍生物
6、 对比其tRD-或L-单糖182. 比较旋光法l 某些类型化合物已总结出一些经验性的结构与旋光性的关系规则。如：-OH脂肪酸的旋光度为18D - 4.0，2位为R构型 l 一般：1）单糖的D-或L-型，通过与标准品旋光对照2）已知化合物的构型，通过与标准品旋光对照3）新化合物的构型，通过与结构相近的化合物对照（需CD等进一步验证）l 注意：对映异构体：已知化合物和新化合物(+)- Lyoniresinol19l 注意：一个手性化合物的比旋光度随着测定温度、溶液浓度、溶剂变化而变化，因此测定时应当注意选择与文献报告相同或相近的温度、溶剂，以及配制相近浓度的溶液，否则难以比较。有些生物碱的比旋光度
7、受pH、溶剂、成盐、温度、浓度影响。烟碱 中性时 左旋(l), 酸性 右旋(d)；北美黄连碱 中性时 左旋, 酸性 右旋；麻黄碱 氯仿中 左旋, 水中 右旋；吐根碱 游离型 氯仿中 左旋，盐酸盐 右旋。203、旋光光谱与圆二色谱1.概述：平面偏振光通过手性物质时，能使其偏振面发生偏转， 这种现象称之为旋光。产生旋光的原因：一个平面偏振光可分解成一个左旋圆偏振光和一个右旋圆 偏振光。当平面偏振光通过手性中心时，左旋圆偏振光和 右旋圆偏振光的折射率不同，传播速度不同，当再合成平 面偏振光时，偏振面就发生了旋转，这就是产生旋光的光 学原理。左旋偏振光和右旋偏振光在通过手性介质时不但产生了旋光现象，
8、而且还产生了因吸收系数不同而导致的“圆二色性”（CD）212.旋光性与旋光谱（ORD, Optical Rotatary Dispersion）在一定温度下，用某一波长测定一光学性物质时，其旋光性与样品浓度和洗手池的长度有下列关系。计算公式： D = / lc M D= 相对分子量/ 100 D: 589 nm ， l: 池长，dm， c: 溶液浓度， g/ml旋光光谱(ORD): 用仪器记录随波长()变化而产生的旋光度 的改变。223.旋光光谱的三种曲线： （一）平坦谱线： 特点为无峰无谷， 有旋光性，但手性中 心附近无生色团。23（二）单纯的Cotton谱线: 如果一个化合物在它的手性中心
9、具有一个生色团，它的旋光谱在 接近所测化合物的最大吸收波长处即可出现异常的S曲线，又称 Cotton效应谱线 有峰有谷，手性中心附近有生色团。 正Cotton曲线: 长波 短波，先峰后谷 负Cotton曲线: 长波 短波，先谷后峰24（三）复合Cotton谱线: 特点为曲线出现 n 个峰或谷，化合物在手性中心有多个 生色团 25(2)圆二色谱(circular dichroism,CD)测定 原理当分子中具有生色团时，手性分子对左旋圆偏振光和右旋圆偏振光 的吸收是不同的，即L R。当再合成平面偏振光时就变成椭圆 的。 = L - R = A / Cl = (dl-dr) / C l L 与 R
10、为左、右圆偏振光的吸收系数d 为光密度；C 为物质的量浓度 mole/L；l 为池长。以摩尔椭圆度或 为纵坐标，以波长为横坐标，获得的谱线为 圆二色谱。 圆二色谱仪记录的是椭圆度 ，通常以millidegrees表示。 通常使用摩尔椭圆度： = ()M/ 100lc c（浓度）g/ml, l（测量池池长）dm 换算关系为： 3300 26 圆二色谱有正Cotton效应曲线和负 Cotton效应曲线（钟形曲线）。 峰形向下的为负，峰形向上的为正。272. ORD、CD及UV谱线特点及关系圆二色谱是吸收光谱，具有紫外吸收的手性化合物 可测定圆二色谱。 谱线特征：产生具有峰状或谷状Cotton 效应
11、的图谱。 Cotton效应：平滑曲线在所测化合物的最大吸收波 长处出现的异常的峰状或谷状曲线。峰为正Cotton ，谷为负Cotton。旋光光谱是非吸收光谱，不具有紫外吸收的手性化 合物也可测定旋光光谱。 谱线特征：不具有生色团的手性化合物产生平滑谱 线，具有生色团的手性化合物产生具有S 曲线式 Cotton 效应的谱线。Cotton效应：平滑曲线在接近所测化合物的最大 吸收波长处出现的异常S 曲线。在化合物紫外最大吸收处，是ORD产生Cotton效 应谱线跨越基线的位置；是CD产生Cotton效应谱 线的位置。28 (1).一个复杂的化合物，并不一定其所有的吸收峰都呈现 光学活性负担(如II
12、I带)。 (2).CD谱能很明确的表现出吸收带的圆二色性(如I带和II 带) (3). 由于旋光性的叠加ORD不如CD谱明确。293. 圆二色谱测定条件与方法同时具备3个条件的手性化合物可以用圆二色谱研究即：分子中具有生色团（具有n跃迁或）；不对称中心在生色团附近；具有稳定的构象。引起Cotton效应的结构因素大致可分三类：1. 由固有的手性发色团产生，如不共面的取代联苯或 螺并苯等。2. 原发色团是对称的，但在手性环境中被扭曲。如优 势构象被固定的环己酮。3.由分子轨道不互相重叠的发色团偶极相互作用产生的 。30（1）被研究的手性分子应当结构确定，被研究部位的相对 构型确定。（2）分子中含有
13、n 跃迁的生色团，如环己酮类、内酯类、,-不饱和酮类等直接测定CD，根据相应规则 确定绝对构型。（3）当被研究的分子不含有生色团时，如分子具有可引入 生色团的基团，如羟基、氨基等，可引入适当的生色团 （试剂），利用激子手性CD测定方法进行研究。应用圆二色谱研究前应具备的条件：31对映性规则（antipodality）和附近性规则（vicinity）影响CD的因素：发色团的手性（first sphere）；脂肪环的立体构象（second sphere）；脂肪环上的取代基的立体构型 （third sphere）324.常用于研究化合物立体结构与CD谱关系的规 则各类类化合物对对映性规则规则各类类化
14、合物附近性规则规则饱饱和环环己酮类酮类八区律,-不饱饱和环酮类环酮类八区律，螺旋规则规则,-不饱饱和环酮类环酮类八区律烯烯丙醇及其酯类酯类螺旋规则规则苯乙烯烯及共轭轭同系物，共轭轭二烯类烯类螺旋规则规则内酯类酯类八区律，扇形规则规则335. 结构与ORD/CD的关系规则一八区律(octant rule)(1). 平面分割法 用三个相互垂直的平面a、b、c分割成八个 区域，以c平面为界，平面前称“前区”，平面 后称“后区”。 每个区又可分为上下左右四个 分区，各区旋光分担如图所示。34(2) 饱和环酮化合物的八区投影 环己酮各原子主要落在c平面“后区”，为判 断旋光分担方便起见采用投影法。35八
15、区律规则：a). C-4的a和e，C-2和C-6的e键取代基均无 贡献。 b). C-5的a和e，C-2的a键取代基均为正贡献 。 c). C-3的a和e，C-6的a键取代基均为负贡献 。 d). 旋光贡献具有加和性。 e). 距离羰基越远，贡献越小。 f). 基团越大，贡献越大。 （+）（-）36例1：某化合物为3-OH-3-十九烷基环己酮，经测定ORD 为正Cotton曲线，请根据ORD谱确定绝对构型。 a). 先写出R构型和S构型的结构式 b). 写出优势构象式(十九烷基为大基团应在e键上) c). 转换成八区律要求的椅式构象式或投影式 d). 根据八区律确定绝对构型R型S型正Cotton曲线负Cotton曲线八区律在有机化合物立体化学研究中的 应用37例2：反-和顺-10-甲基萘烷-3-酮的八区投影及八区律38例3 从中药水菖蒲中分离得到1个新的倍半萜类化合物，其相对构型用NOESY确定如下：1a, 1b J.Nat. Prod, 2012,75(6):1083-108939补充.CD法在确定天然产物立体结构上 的应用 （1）与手性中心相连的苯环(1-苯基-1,2-丙二 醇) （2）黄酮类 （3）木脂素类 （4）,-不
