药品生产相关的微生物基础知识

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1、*welcome 海滨制药有限公司* *1 1药药 品品 生产相关的微生物基础知识生产相关的微生物基础知识段秀林*welcome 海滨制药有限公司* *2 2第一部分微生物基础知识简介*welcome 海滨制药有限公司* *3 3一、自然界中微生物生存的环境一、自然界中微生物生存的环境 人类生活的环境充斥 着大量微生物 海拔100英里（约160 公里）以上 海平面以下600英尺（ 约182米）的地方都可 以发现微生物的踪迹 1英里=5,280英尺或 1.609公里*welcome 海滨制药有限公司* *4 4微生物分布特点微生物分布特点微生物无处不在 气源性微生物革兰氏阳性菌较多 它们可形成芽

2、孢，难以杀灭 因此，药品生产需要HVAC水源性则革兰氏阴性菌居多 不会生成孢子 但会形成细菌内毒素 耐热性差G+G-*welcome 海滨制药有限公司* *5 5首先分享几幅图片给大家一个感性认识首先分享几幅图片给大家一个感性认识葡萄球菌*welcome 海滨制药有限公司* *6 6乳酸杆菌*welcome 海滨制药有限公司* *7 7芽孢杆菌*welcome 海滨制药有限公司* *8 8青霉是种真菌， 属于子囊菌。有的能产生青 霉素，救了无数 人的命。产生无性孢子 。*welcome 海滨制药有限公司* *9 9酵母菌*welcome 海滨制药有限公司* *1010根霉（Rhizopus)是

3、种真菌，属于接合菌。 能产生无性孢子 菌丝体的直径约12 um 黑的是孢子囊 *welcome 海滨制药有限公司* *1111爱滋病病毒*welcome 海滨制药有限公司* *1212禽流感病毒SARS病毒是一类新发现 的冠状病毒*welcome 海滨制药有限公司* *1313甲型甲型H H1 1N NI I*welcome 海滨制药有限公司* *1414二、常见微生物二、常见微生物种类基本特点细菌0.5 5 m，生长态时不耐热，部 分 能形成耐热芽孢真菌5 m 50 m，形成芽孢随空气扩 散，不耐热病毒小于0.1 m，一般不耐热，0.22m 过滤不了*welcome 海滨制药有限公司* *1

4、515三、真菌和细菌三、真菌和细菌大小真菌 5 m 50 m细菌 0.5 5 m主要成员酵母、霉菌细菌 细胞组成酵母是单细胞，其它为多细胞均为单细胞细胞质 成份遗传物质(DNA)被双层核膜包裹(真 核)，并且还有如线粒体、叶绿体及 高卡基体等被膜包裹的细胞器。遗传物质(DNA)祼露并游离于细胞质 内(原核)，并且不含有其它有膜细胞 器。 繁殖方式有性（如大型真菌或无性如酵母）， 霉菌则二者兼有无性（裂殖）孢子霉菌产生分生孢子（生长繁殖，类似 于植物的种子)，虽不耐热，但会飘 浮于空气中而难以消除。 酵母不会产生孢子。主要只有两个属产生孢子（内生孢 子），又名芽孢： Bacillus-芽孢杆菌属

5、和 Clostridium-梭菌属 ，细菌芽孢属于 休眠体，一个细菌细胞产生一个芽孢 生长条件20-25oC, 3-5天30-35 oC, 1-2天杀灭程度不耐热，但难用消毒剂消毒（因孢子 处于漂浮状态）生长态菌不耐热（极个别除外），但 形成芽孢后耐热。*welcome 海滨制药有限公司* *1616四、细菌的结构及生长条件四、细菌的结构及生长条件 细菌一般结构包括细胞壁、细胞膜、 细胞质、细胞核，特殊结构包括荚膜 、鞭毛、菌毛、芽孢。然而，细菌的芽孢 ，并不是繁殖的手段，而是休眠体。*welcome 海滨制药有限公司* *1717 革兰氏阳性菌：气源性，身体上部，呼吸 道 革兰氏阴性菌：则是

6、水源性的，细胞结构 不同 生物指示剂( BI )均为革兰氏阳性菌，灭菌 用BI为非致病菌。*welcome 海滨制药有限公司* *1818五、细菌芽胞（孢）的形成及其特性五、细菌芽胞（孢）的形成及其特性成熟芽孢孢子壁母细胞孢子壁的形成生长态细胞摘自 http:/www.microbe.org/microbes/spores.asp内生孢子产生于 Gram+ 细菌:芽孢杆菌属Bacillus梭菌属Clostridium 仅含核酸及少量萌发必需物 皮层含DPA和Ca2+复合物 能抵御各种恶劣环境 可休眠上百万年 真菌孢子因不具上述特性而不 耐热*welcome 海滨制药有限公司* *1919六、什

7、么是芽孢？六、什么是芽孢？ 当某些细菌遇到不良生存环境条件时 ，为保护自身，在细胞内形成一外壁 厚而坚硬的体眠体，该体眠体即称芽 孢（Spore）或孢子。 由于其对不良环境的耐受性远高于生 长态细胞，常被用于挑战灭菌工艺， 以确认被灭菌物品无菌的可靠性。*welcome 海滨制药有限公司* *2020芽孢的特性芽孢的特性 主要产生于Gram+ 细菌的两个属 芽孢杆菌属 Bacillus 梭菌属 Clostridium 能抵御各种恶劣环境，可存活上百万年，因 为它 有厚的皮层结构 仅含核酸及少量萌发必需物 含水量极低 休眠体，内生孢子，不可再生（每个细胞只 产生一个芽孢）；真菌孢子属于分生孢子，

8、 不具上述特性。*welcome 海滨制药有限公司* *2121芽孢的特点芽孢的特点 耐热 u80 下长期存活 u100 下有相当高的存活率 u100 以上死亡过程符合一级动力学 方程 影响芽孢耐热性的因素 芽孢存在的介质 受热时的湿度*welcome 海滨制药有限公司* *2222芽孢的利用芽孢的利用生物指示剂（生物指示剂（BIBI） 对特定灭菌工艺具有一定耐受性并能用于定 量测定灭菌效力的微生物制剂（USP32） 特点 芽孢 用于制备生物指示剂的微生物应具有相当 的耐受性、稳定性、易培养、及非致病性 应用于被验证产品、灭菌工艺、生产工艺 符合有关法规的要求*welcome 海滨制药有限公司

9、* *2323第二部分第二部分药品无菌生产的微生物知识药品无菌生产的微生物知识*welcome 海滨制药有限公司* *2424一、无菌操作岗位人员的主要培训内容一、无菌操作岗位人员的主要培训内容 1、有关法规、规定、制度药品法、GMP、规章制度，无菌操作有关制度、 规定、工艺规程及岗位操作法等; 2、无菌基本概念无菌产品定义、污染物及污染源（微粒、微生物 、热源等） 3、无菌控制方法要点环境控制及监测方法，空气净化技术，水的净化 ，物料进入无菌区的要求和程序，人员进入无菌 区的要求和程序，消毒剂和消毒方法等*welcome 海滨制药有限公司* *2525 4、岗位标准操作程序（SOP）训练各种

10、岗位标准操作程序的训练，如洗瓶机的操作 ，洗胶塞机的操作，设备清洗方法，场地清洗方 法，无菌灌装岗位的操作（包括洗手方法，无菌 工作服穿着要求，无菌操作程序及技巧，天平使 用规则，称量复核程序，灌装的计算，调整及复 核等） 5、组长岗位职责人员管理，无菌操作的准备程序，组织清场、换 批、复核计量，生产记录检查等*welcome 海滨制药有限公司* *2626 6、机修人员无菌概念的培训生产工艺和设备的无菌要求，生产流水线的准备 及故障排除、试车、保养及维修等 7、无菌操作岗位的文件管理物料清单，无菌记录，清洁记录，设备运行维修 记录，生产指令单，各岗位（洗瓶、洗塞、称量 、灌装等）操作记录，批

11、生产记录等*welcome 海滨制药有限公司* *2727二、洁净与污染二、洁净与污染 1、干净与洁净：干净：肉眼所见，是宏观。洁净：微粒、菌落，是微观。 2、一般区：是指洁净区之外，未规定有空气洁净 度级别要求，但有卫生要求的区域。*welcome 海滨制药有限公司* *2828 3、洁净室（区）：需要对尘粒及微生物数量进行 控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使 用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞 留的功能。（全封闭的结构，人员、物料出入门 必须分别设置并有各自的净化用室和设施，人员 、物料进入洁净室必须经过净化。生产布局要顺 应工艺流程，尽量减少迂回、往返；进入洁净间 的工艺

12、用水必须符合规定，无菌间不得引入饮用 水；进入洁净间的空气必须经过净化并符合规定 。）*welcome 海滨制药有限公司* *2929 4、污染：当一个产品存在有不需要的物质 时，它即受到污染。*welcome 海滨制药有限公司* *3030（1 1）尘粒污染）尘粒污染 包括肉眼可见与不可见的白点、纤维、微 粒等 来源：尘埃、衣物洁具、金属粒子、制剂 制备中的粉尘、人体*welcome 海滨制药有限公司* *3131尘埃尘埃5.7%来自地面行驶的车辆，34%来自采掘 、炼钢、水泥制造和磨面等工业性粉尘， 57%来自燃料的燃烧如锅炉、机动车、火 力发电厂，其他如土地干燥产尘、表面腐 蚀等。*we

13、lcome 海滨制药有限公司* *3232大气中的含尘浓度大气中的含尘浓度场所 0.5粉尘计数浓度（个/）市中心 1535 107 市郊 820 107 田野 48 107香烟烟雾 50 107/ML（大多0.5 发尘量（万/分钟） 普通的确良 9173 粗孔尼龙绸 0546 尼龙绸 0546 纯涤纶 1164 绵纶丝纺织 4173 棉双面卡 6033 洁具使用过程中脱落大量的纤维、颗粒。*welcome 海滨制药有限公司* *3434金属粒子金属粒子 洁净间有机械动作的设备运行中会产生大 量金属粒子，特别是大容量注射剂的压盖 机。*welcome 海滨制药有限公司* *3535制剂制备中的粉

14、尘制剂制备中的粉尘 制剂制备中的粉碎、过筛、混合、制粒、 整粒、压片、颗粒分装、胶囊填充、某些 轻质原料的称量等工序均可以产生大量粉 尘。*welcome 海滨制药有限公司* *3636人体人体人体皮屑情况部位 数量（个） 皮肤表面 175平方米皮肤更替 5天一次脱落尘粒 71亿/天*welcome 海滨制药有限公司* *3737洁净室人员动作与微粒发生率洁净室人员动作与微粒发生率 动作或状态 发生率（万/分钟）（0.3-1.0 ） 不动 10 手臂和头轻微活动 50 手臂、手、头部都动作 100 坐下、起立 250 行走（60米/分钟） 500 行走（90米/分钟） 750 行走（130米/分钟） 1000 跳跃