冠心病防治中降低ldl-c为首要目标

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1、冠心病防治中降低LDL-C 为首要目标冠心病发病因素l多因素所致的慢性进展性疾病l多因素即为危险因素（risk factors)l冠心病危险因素包括两大类：不可控制性：冠心病基因？（家族史）、 性别、年龄可控制性：吸烟、高血压、高血脂、糖尿 病、肥胖危险因素分类l依强度分类：主要（大）、次要（小）l依性质分类：因果性（致病性）易感性条件性促发性伴随性因果性危险因素的确立l相关性强：相对危险度（RR）2； 或比值比（OR）3l有剂量-效应关系l时相顺序确切l生物学依据充分l不同的研究中，结论一致l真正源于人体试验冠心病的危险因素诸多l但目前只证实胆固醇升高符合上述6点。l胆固醇升高是冠心病最重要

2、的危险因素!胆固醇与动脉粥样硬化学说l1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中 存在胆固醇。l1907年前苏联的病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。l1913年Antischkow和Chalatow首次 证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产 生AS。胆固醇胆固醇血浆中总胆固醇（TC）：各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇 之总和。TC=LDL-C + HDL-C + VLDL-C血浆脂蛋白分类0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度 (g/ml)直径 (nm)VLDL510VLDL残粒 IDLVLDL乳糜 残粒HDL3HDL2乳糜 微粒LDLLp(a)s

3、LDLTC与LDL-C间的关系l某患者血脂：TC=5.6mmol/L; HDL-C1.2mmol/L; TG=2.2mmol/L;l计算所得（LDL-CTCHDL-CTG2.2）： LDL-C=3.4mmol/L。lLDL-C约占TC的60%。lTC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。LDL与动脉粥样硬化lLDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。l巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。胆固醇与冠心病一致性的、因-果相关性强、有量-效关系、时相性明确的临床流行 病学资料。Gotto AM Jr, et al. Circulat

4、ion. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性: 流行病学研究10年冠心病死亡率(死亡数/1000)血清胆固醇 (mg/dl)总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇 (mg/dl)lFramingham 研究 (n=5209)l多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662)20 4205- 234235-264265- 29429 515020025030005040302010总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%7个国家男性TC水平 和总

5、死亡率的关系05101520253035血清 TC mmol/L (mg/dL)冠心病死亡率 (%)北欧南欧，地中海地区美国塞尔维亚南欧，内陆地区日本2.60 (100)3.25 (125)3.90 (150)4.50 (175)5.15 (200)5.80 (225)6.45 (250)7.10 (275)7.75 (300)8.40 (325)9.05 (350)Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschur

6、en WM et al. JAMA 1995;274:131136.胆固醇水平升高伴随死亡率增加Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up. Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation. Chen Z et al. BMJ 1991;303:27628

7、2.冠心病死亡相对危险性平均 TC mmol/L (mg/dL)0.250.501.002.003.6 (139)9412183.8 (147)4.2 (162)4.4 (170)4.0 (155)4.6 (178)4.8 (186)3.53 (136)3.544.10 (137158)4.114.62 (159178) 4.63 (179)基线 TC mmol/L (mg/dL)胆固醇与冠心病l源于真正的人体试验：大规模临床试验早期一级预防试验 (19601990)-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%+ Le

8、vine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).TC *CHD 事件 *N=入选病例数.WHO: 安妥明 N=15,745, P3.5 mmol/l (135mg/dl)l病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是 明确适用或禁忌于这些患者辛伐他汀：随访期间的血管事件随访时间（年）无事件百分比012345675%80%85%90%95%100%辛伐他汀安慰剂危险性下降24% (p160 或 舒张压100n4079 岁n3+心血管疾病危险因子左心室肥厚, 心电图异 常, 2型糖尿病,外周血 管疾病, 一过性脑

9、缺血 , 男性, 55岁,微蛋白 尿,吸烟, TC/HDL6, 早发冠心病家族史TC (mmol/L)6.56.5*安慰剂阿托伐他 10mgN=2,500N=2,500N=2,500N=2,500N=2,500N=2,500N=2,500N=2,500N=4,500N=4,500N=4,500N=4,500研究设计前瞻性、随机、开放、双盲终点前瞻性、随机、开放、双盲终点(PROBE): (PROBE): 22 22 析因设计析因设计19,342 病人氨氯地平-受体阻滞剂入选病人治疗目标血压无糖尿病者：140/90mmHg糖尿病者：130/80mmHg 降脂治疗没有特定的目标血压变化SBP (m

10、m Hg)DBP (mm Hg)基线血压 164/95 治疗后血压 138/80Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58Close-outClose-out20015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)总胆固醇 (mmol/L)LDL -C (mmol/L)Years总胆固醇和LDL-C的降低1.3 mmol/L1.0 mmol/L1.2 mmol/L1.0 mmol/LSever PS, Dahlf B, Poul

11、ter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58Close-out总结和结论在CHD危险不太高的高血压患者，阿托伐他汀显 著降低主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌 梗死）和次要终点中的脑卒中、所有心血管事件 和血管重建术，以及所有冠脉事件 这些主要心血管事件的显著降低在较短的随访时 间（比计划短近2年）就得到了，并早于其它的 他汀试验 心血管事件的降低在预先设定的不同亚组患者没 有显著差异CHD事件的降低与基线胆固醇水平无关， 并且在不同胆固醇水平结果一致如果按计划进行5年，估计CHD事件

12、发生率 会降低近50%在得到显著心血管益处的同时，没有增加 非心血管疾病的危险性，包括致死性癌症这些结果将影响今后的降脂指南，尤其是 高血压患者的降脂治疗Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58总结和结论（续）降低LDL-C可改善冠心病 患者的症状l改善心肌缺血l缓解心绞痛l改善心功能l治疗AMI无他汀治疗 (n=14,071)Adapted from Stenestrand U, Wallentin L. JAMA. 2001;285:

13、430-436.死亡概率 (%)*Adjusted for 43 covariates注册后天数4003002001000543215.0%3.7%瑞典注册研究：早期应用他汀类 药治疗改善AMI后生存率RR 0.75 (95% CI, 0.63-0.89) P=.001他汀治疗 (n=5,528)急性期的他汀类治疗稳定斑块, 改善心肌缺血1 Pravastatin and Thrombolytic Therapy 2 Lipids in Coronary Artery Disease 3 Reduction of Cholesterol in Ischaemia and Function of

14、 the Endothelium4 FLuvastatin On RIsk Diminishing after Acute myocardial infarction5 Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering研究开始时间 他汀药物 结果PTT16 h普伐他汀 冠脉事件 L-CAD26 d普伐他汀 改善的结果 平均狭窄程度 RECIFE310 d普伐他汀 迅速改善内皮功能 MIRACL52496 h阿托伐他汀 心肌缺血事件MIRACL:心绞痛加重伴有客观新缺血 证据而需要急诊住院03690481216

15、 从双盲研究开始到发生事件的时间 (周)累计事件发生率 (%)相对危险 = 0.74 p=0.02阿托伐他汀安慰剂8.4%6.2%Schwartz GG,et al. JAMA.2001;285:1711-1718.MIRACL:致命和非致命卒中00.511.520481216 从双盲研究开始到发生事件的时间 (周)累计事件发生率 (%)相对危险 = 0.50 p=0.045阿托伐他汀安慰剂1.6%0.8%Waters DD,et al.Circulation.2002;106:1690-1695.在所有降脂药物中他汀类降LDL-C的疗效最强他汀类药物（ mg ） 脂质和脂蛋白的改变水平阿 托

16、 伐辛 伐洛 伐普 伐氟 伐总胆固醇 LDL HDL TG102040801020408020408020404080-22% -27% 4-8% - 10-15%-27% -34% 4-8% -10-20%-32% -41% 4-8% -15-25%-37% -48% 4-8% -20-30%-42% - 55% 4-8% -25-35%他汀类药物降脂疗效对比美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他 汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药 物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉 素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充 分应用这类药物。”因为他汀是目前降低LDLC最 有效的一类药物。小 结lLDL是动脉粥样硬化发