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1、 新药研发立项新药研发立项与注册申报问题浅析与注册申报问题浅析（中药、化药）一、新药研发立项概述一、新药研发立项概述二、研发与申报实例浅析二、研发与申报实例浅析 三、小结三、小结主要内容一、新药研发立项概述一、新药研发立项概述- 新药定义- 研发风险- 研发风险规避主要内容药品注册管理办法2007年第十二条 新药申请，是指未曾在 中国境内上市销售的药品的注册申 请。 对已上市药品改变剂型、改变给药 途径、增加新适应症的药品注册按 照新药申请的程序申报。新药定义新药研发挑战新药研发挑战技术瓶颈制约技术瓶颈制约经验储备不足经验储备不足研发盲从性大研发盲从性大创新失败率高创新失败率高n 石永进 中国
2、处方药 , 2010, (02)n疗效不佳、毒性反应、临床ADR 占NME中止的 5086期临床： 30%期临床： 33%期临床： 30%IV期、上市后： ？失败原因分析据统计仅 模型组远期效果：缺乏药效试验立题依据？ 适应症特征：急症及其治则作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？- 试验研究不全面，依据不充分XXX 抗结核药 用药人群: 生育期及围产哺乳期者?- I- III段试验 临床反复使用?- 非啮齿类动物9个月长毒 40%的药物去向不明- 提供对代谢产物的初步研究 - 试验研究不全面，依据不充分XXX注射液适应证: 治疗肝癌 n药效学：S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤无明显抑制生命
3、延长率过低肿癌评价指标少-抑瘤作用？裸鼠试验？ 问题：n药效支持肝癌治疗的依据不充分n药效与中毒剂量接近n重要组织器官的毒性：CNS- 忽视各学科试验的综合利弊评价 n背景提示:过氧化物酶体增生物激活受体( PPAR )类 药- 肝脏、心脏毒性及潜在致癌性- 长毒：大鼠、猴有较明显心、肝毒性- 潜在风险:补充动物致癌性试验 nPPAR类药物- 临床治疗并非唯一不能替代- 与现有药物比不占绝对优势- 忽视各学科试验的综合利弊评价 新的有效部位（中药 ）重点介绍 - 2注册分类5 （中药 ）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物 等物质中提取的有效部位及其制剂。指国家药品标准中未收载的从单一植物、
4、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成 份组成的有效部位及其制剂，其有效部位 含量应占提取物的50以上。 药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒 注册分类5 （中药 ） 除按要求提供申报资料外，尚需提供以 下资料：申请由同类成份组成的未在国内上市 销售的从单一单一植物、动物、矿物等物质 中提取的有效部位及其制剂，如其中含有 已上市销售的从植物、动物、矿物等中提 取的有效成份，则应当与该有效成份进行 药效学及其他方面的比较，以证明其优势 和特点。常见问题- 前期论证不充分，类别定位不清 - 试验研究的依据不充分- 忽视利弊的权衡XXX n单一药材：有效部位 n问题：n申报/文献资料：该药材不经
5、提取，其 有效部位含量 50%n新的有效部位？ - 前期论证不充分，类别定位不清 n XXX止咳合剂 n有效部位：皂苷、黄酮、多糖n资料：多糖为抗真菌作用不支持申报的止咳适应证n资料分析：多糖为苷类结构中的糖基？有效部位含量低于50%评价：不符合注册分类5- 前期论证不充分，类别定位不清 XXX n药效学：试验项目较少，试验2个剂量组 、动 物数均不符合要求n一般药理：剂量偏低；动物数、组别（2个剂量 组）均不符合要求。未提供机能协调试验。n长毒：2个剂量组；未提供病理检查和照片，检 测指标偏少。结论：申报资料不支持临床前安全性和有效性 - 试验研究的依据不充分n XXX 注射液 心脏疾病 n
6、一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制n急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁， 药后5min内死亡n长毒：大鼠安全范围 2倍犬为1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥） n生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显 著增高；孕鼠吸收胎明显增加。 n毒性与药效剂量接近，毒性明显n结论：安全范围窄，无法保证临床试验的安全性 。- 忽视利弊的权衡 新剂型重点介绍 - 3n注册分类8 改变国内已上市销售中药、 天然药物剂型的制剂指在给药途径不变的情况下改变剂型的 制剂。药理: 药效 毒理:急毒、长毒 中药对于“注册分类8”改变国内已上市销 售中药、天然药物剂型的制剂，应当 说明新制剂的优势和特点。新制剂的
7、功能主治或适应症原则上应与原制剂 相同，其中无法通过药效或临床试验 证实的，应当提供相应的资料。中药中药注册管理补充规定国食药监注20083号 ,1/08 （二）若药材基原、生产工艺（包括药 材前处理、提取、分离、纯化等）及工 艺参数、制剂处方等有较大改变，药用 物质基础变化较大，或剂型改变对药物 的吸收利用影响较大的，应提供相关的 药理毒理研究中药注册管理补充规定国食药监注20083号 ,1/08 （三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药 代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临 床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在 药学、生物学的对比研究试验资料考虑中药的特殊情况：纯度高、有
8、明确指标成分- PK成分复杂的：药效比较药效比较毒性比较中药注册管理补充规定国食药监注20083号 ,1/08 n 第十四条 需进行药理研究的改变已 上市药品剂型、改变生产工艺以及改变 给药途径的注册申请，应以原剂型、原 生产工艺或原给药途径为对照进行药效 学试验（对照可仅设一个高剂量组）。 关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药 品审评技术标准的通知 国食药监注2008287号 n为做好过渡期品种集中审评工作，按照过渡 期品种集中审评工作方案和公开、公平、公 正的原则，依据药品注册管理办法和有关 技术指导原则，国家局组织制定了中药工艺 相关问题的处理原则、含毒性药材及其他 安全性问题中药
9、品种的处理原则、中药改 剂型品种剂型选择合理性的技术要求、中 药外用制剂相关问题的处理原则和中药质 量控制研究相关问题的处理原则。现予印发 ，自印发之日起执行。二八年六月十二日一 附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 一、改剂型品种剂型选择的一般原则 改剂型后，与原剂型相比，应不会增加用药 安全性方面的风险；不会降低药品的有效性 ；不会对临床用药的顺应性产生不良影响。 二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 （一）含有生药粉的制剂（除含极少量矿物药 、贵细药粉末外），如不经提取，一般不宜 制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型 。此外，药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂 ）不宜改为中药颗
10、粒剂。件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 （二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改 为采用油溶性基质制成的软胶囊。 （三）由口服制剂改为含片的，可认为药物 的吸收部位发生改变，应按照“改变给药 途径”的要求进行相应的研究。 （五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用 药的顺应性等问题，合理选择辅料种类及 用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一 般一次服用不宜超过6片（粒），且服用剂 量不超过3.0g。三、关于几个特殊剂型的技术要求 口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩 解或溶解的片剂。该类制剂的名称以“口 腔崩解片”为宜。 1用量：每次服用量以1片为宜，一 般不超过2片。4口腔刺激性： 由于
11、口腔崩解片在 口腔内有一定的停留时间，应进行粘 膜刺激性试验。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但 不改变给药途径的制剂。n对于存在明显安全性担忧（如安全性范 围比较小、给药剂量明显增加）的缓、 控释制剂，一般应当提供与已上市缓控 释制剂或常释制剂比较的单次给药的动 物药代动力学研究资料。化药16、药理毒理研究资料综述。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶 血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺 激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全 性试验研究和文献资料。-根据情况27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 -根据情况（缓、控释制剂）化药问题- 未掌握法规政策的动态变化- 忽视剂型
12、与临床的用药特点- 未建立剂型择优的研究思路 - 提供试验研究的依据不充分- 不重视剂型的综合利弊评价注射用盐酸 XXXn特性：水中易溶解，且稳定性好n本剂型选择的系统研究？n制成冻干粉针的依据？n无菌保证低于盐酸XXX氯化钠注射液 -未掌握法规政策的动态变化XXX XXX 贴剂贴剂适应证：治疗心绞痛适应证：治疗心绞痛n n临床疾病的发病特点？临床疾病的发病特点？n n药物疗效的强度和起效时间？药物疗效的强度和起效时间？n n临床疾病与剂型的适应性？临床疾病与剂型的适应性？-忽视剂型与临床的用药特点XXX （外用）粉剂n适应证：宫颈炎- 疾病发生部位?n给药途径- 如何给药- 临床使用的顺应性
13、-忽视剂型与临床的用药特点XXXX 缓释片 n仿国外（FDA批准） n问题：规格含量明显高于国内普通制剂 - 亚洲人使用剂量依据？- 药代：与普通制剂各单药的比较？-忽视剂型与临床的用药特点片剂片剂滴丸剂滴丸剂片剂：片剂：1 1片片/ /次次滴丸：滴丸：1212丸丸/ /次次生物等效试验 - - 体积增加体积增加- - 临床服用顺应性？临床服用顺应性？- - 服用剂量准确性？服用剂量准确性？- 未建立剂型择优的研究思路片- 肠溶片结肠炎npH值对稳定性的影响？n释药和吸收变化对药效、PK影响？n局部浓度？n局部毒性？- 提供试验研究的依据不充分注射用XXX 纳米粒目的：缓释、靶向性 资料：药效
14、、急毒、过敏刺激、溶血问题： PK特征-吸收、分布、排泄？长期毒性？ - 提供试验研究的依据不充分XXX片- 颗粒 - 工艺无质的改变- 减免试验？ 处方含朱砂n儿科用药关注：器官发育、代谢、排泄 n考虑历史问题：安全评价的科学性 无详细的试验数据- 不重视剂型的综合利弊评价XXX双效片 治疗哮喘未进行详细的药动学、药效学研究 文献：临床应用易造成蓄积血药浓度不易控制- 不支持临床研究 - 推测临床风险性大 - 不重视剂型的综合利弊评价剂型选择与临床适应证 临床疾病特点、顺应性- 用药人群- 用药周期- 用药部位 例：急症：丸剂、贴剂慢性病：注射剂腔道：喷雾剂成人：栓剂儿童：胶囊剂 新复方制剂
15、重点介绍 - 4中药复方制剂 天然药物复方制剂 中药、天然药物和化学药品 组成的复方制剂 化学药品复方制剂 1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料 药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新 的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物 中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少 组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均 未批准的新适应症。化药n 说明 11.属注册分类1中“新的复方制剂”，应当报送资料 项目22。 12.属注册分类1中“新的复方制剂”，一般应提供与 单药比较的重复给
16、药毒性试验资料，如重复给药毒 性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变， 可不提供资料项目27。 13.属注册分类1中“新的复方制剂”，如其动物药代 动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项 目2325。化药注册分类6未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 6.1 中药复方制剂；n6.2 天然药物复方制剂；n6.3 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。n中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要 包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治 为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复 方制剂等。n天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方， 其适应症用现代医学术语表述。n中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中 药和化学药
