西妥昔单抗治疗转移性大肠癌系统评价

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1、西妥昔单抗治疗转移性 大肠癌系统评价山西省肿瘤医院 侯生槐 梁小波目前，分子靶向治疗方兴未艾，已成为 肿瘤学界研究的热点。大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近3 4年，随着西妥昔单抗和贝伐单抗等分子 靶向治疗药物的问世，转移性大肠癌的 治疗效果得到进一步提高。肿瘤分子靶向治疗西妥昔单抗（Cetuximab ）西妥昔单抗是一种重组人鼠嵌合的特异性阻断 EGFR的单克隆抗体；与EGFR特异性结合并竞争性阻断EGF，TGF 与EGFR的结合，从而使EGFR表达下降，进 而阻断酪氨酸激酶磷酸化及与之相关的细胞内 信号转导途径，从而抑肿瘤细胞的生长增殖， 诱导其凋亡。 已有证据显示，EGFR在72%82%的

2、mCRC 中高表达。 研究意义迄今为止，国际上已有多项临床试验评 价西妥昔单抗治疗mCRC的临床疗效和 安全性。本研究对西妥昔单抗治疗mCRC的临床 疗效和安全性做系统评价，为其临床应 用和科学研究提供有效证据。 资料和方法l在PubMed，Springer，OVID数据库检索 2007年12月之前发表的所有评价西妥昔单 抗单药或者联合依立替康或奥沙利铂治疗 mCRC临床疗效和安全性的临床试验。 l研究对象：包括先前依立替康或奥沙利铂化 疗失败而二线治疗的mCRC患者或者以前未 接受过任何治疗的一线治疗患者，这些患者 表皮生长因子受体（epidermal growth factor recep

3、tor, EGFR）表达阳性。l治疗方案：包括西妥昔单抗单药或者联合依 立替康或奥沙利铂，或联合以依立替康或奥 沙利铂为基础的联合化疗方案。l提取数据：各试验临床疗效指标：有效率， 中位疾病无进展生存期，中位生存期；安全 性指标：IIIIV级毒副作用。l统计分析：按照治疗方案的不同，分别对不 同治疗方案的临床疗效和安全性数据进行分 析。对具有相同研究目的，干预措施及治疗 对象的多项RCT的临床数据进行定量分析。研 究 结 果一、西妥昔单抗治疗mCRC的临床试验 l共检索到 18项临床试验，其中12项为单组试验 ，1项非RCT，5项RCT。l5项RCT研究目的和干预措施互不相同，未能进 行定量合

4、并。l记录试验的研究目的、研究对象和干预措施，归 类并做分析。二、西妥昔单抗单药或联合化疗二线 治疗mCRCl1、西妥昔单抗单药l2、西妥昔单抗联合/依立替康5-FU/LVl3、西妥昔单抗单药与联合依立替康/5- FU/LV比较 l4、西妥昔单抗联合依立替康/贝伐单抗 1、西妥昔单抗单药研究病例 数有效率（ %）疾病无进进展生 存期（月）中位生存期 （月）Saltz20021 5791.46.4Spitzer20052 743-Lenz20053 34612-6.6Cunningham200414 111111.56.9表-1 西妥昔单抗单药二线治疗mCRC临床试验结果l 西妥昔单抗单药二线治

5、疗mCRC有效率9%12%， 中位疾病无进展生存期1.41.5个月，中位生存期6.4 6.9个月。 2、西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV （ FOLFIRI）研究 病例数 有效率 （%） 疾病无进进展生 存期(月) 中位生存 期 （月）Saltz20014 12117-Cunningham200414 218234.18.6表-2 西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV二线治疗mCRCl 西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV二线治疗先前依立 替康治疗失败的mCRC患者有效率17%23%，中位疾 病无进展生存期4.1个月，中位生存期8.6个月 3、西妥昔单抗单药与联合依立替康/5- FU

6、/LV(FOLFIRI)比较观观察指标标 Cunningham200414 中位数差值值 （月） P值值 C225+CPT-11 C225 有效率（%） 2311-0.007疾病无进进展生存期（ 月） 4.11.5+2.60.001中位生存期（月） 8.66.9+1.70.48表-3 西妥昔单抗单药与联合依立替康二线治疗mCRC比较l 329例患者按2:1比例随机分成两组分别接受西妥昔单 抗联合依立替康和西妥昔单抗单药。4、西妥昔单抗联合贝伐单抗/依立替康观观察指标标Saltz200517中位数差值值 （月）P 值值CBICB有效率（%）3523-疾病无进进展生存期(月)5.84.0+1.8-

7、表-5 西妥昔单抗+贝伐单抗联合与不联合依立替康二线治疗mCRC比较 l 81例既往依立替康治疗失败的晚期大肠癌患者随机分为 西妥昔单抗/贝伐单抗/依立替康组和贝伐单抗/西妥昔单抗 组，两组的有效率分别为35%和23%，中位无进展生存期 分别为5.8个月和4.0个月 三、西妥昔单抗单药或联合化疗一线 治疗mCRCl1、西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LVl2、依立替康/5-FU/LV联合与不联合西妥昔单抗比较 l3、西妥昔单抗联合奥沙利铂/5-FU/LVl4、奥沙利铂/5-FU/LV联合与不联合西妥昔单抗比较l5、西妥昔单抗联合依立替康/卡培他滨或奥沙利铂/ 卡培他滨 l6、西妥昔单抗联合奥

8、沙利铂/贝伐单抗 1、西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV (FOLFIRI)研究 病例数 有效率 （%） 疾病无进进展生存 期(月) 中位生存期 （月） Folprecht20065 21679.933.0 Rougier20046 2345.510.9- Venook2006135942- Van-Cutsem200715 608478.9-表-5 西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV一线治疗mCRCl 西妥昔单抗联合依立替康/5-FU/LV一线治疗mCRC的 有效率42%67%，中位疾病无进展生存期8.910.9个月 ，中位生存期为33.0个月。 2、依立替康/5-FU/LV(FOL

9、FIRI)联合与 不联合西妥昔单抗比较研究观观察指标标FOLFIR I+C225 FOL FIRI 中位数 差值值(月 ) P值值Venook20061 3 有效率（%） 4234-0.014 疾病无进进展生存期（月） -Cutsem20071 5有效率（%） 4734-0.005 疾病无进进展生存期（月） 8.98.0+0.90.036表-6 依立替康联合与不联合西妥昔单抗一线治疗mCRC比较 l 2项试验结果均显示FOLFIRI联合西妥昔单抗有效率高于 FOLFIRI。RCT15结果认为FOLFIRI联合西妥昔单抗疾 病无进展生存期可比FOLFIRI延长0.9个月。 3、西妥昔单抗联合奥沙

10、利铂/5- FU/LV(FOLFOX)研究病例数有效率（ %） 疾病无进进展生 存期(月) 中位生存 期（月） Tabernero2004720 70-Diaz-Rubio20058 436310.2-Andre20079 437712.330.0Venook200613 5855-Bokemeyer200716 33746-表-7 西妥昔单抗联合奥沙利铂/5-FU/LV一线治疗mCRC l西妥昔单抗联合奥沙利铂/5-FU/LV一线治疗mCRC的 有效率46%77%，中位疾病无进展生存期10.212.3 个月，中位生存期为30.0个月。 4、奥沙利铂/5-FU/LV(FOLFOX)联合与 不联

11、合西妥昔单抗比较研究 观观察指标标 FOLFOX+C225 FOLFOX P值值 Venook200613 有效率（%） 55 32 0.014 Bokemeyer200716 有效率（%） 46 36 -表-8 奥沙利铂联合与不联合西妥昔单抗一线治疗mCRC比较 lFOLFOX联合西妥昔单抗比FOLFOX有效率高，分别 为55% vs.32%和46% vs.36% ，远期生存指标尚未得出 。5、西妥昔单抗联合卡培他滨/依立替康或 卡培他滨/奥沙利铂研究研究方案治疗时疗时 机有效率（ %）中位有效持续时续时 间间（月） Cartwright10 CAPIRI +C225一线线治疗疗408.8

12、Grothe11 CAPOX +C225二线线治疗疗27- Heinemann18 CAPIRI+C225 一线线治疗疗42- CAPOX+C225 66-表-9 西妥昔单抗联合依立替康/卡培他滨或奥沙利铂/卡培他滨 及两者比较6、西妥昔单抗联合贝伐单抗/奥沙利铂lOcean 12报道西妥昔单抗/贝伐单抗 /FOLFOX6一线治疗mCRC 67例，可评估58 例，其中3例完全缓解，29例部分缓解，有效 率55%,中位疾病无进展生存期为9.6个月，平 均随访11.4个月，OS尚不能统计 。四、III-IV级毒副作用 l 西妥昔单抗单药或联合化疗的毒副作用以腹 泻，恶心呕吐，痤疮样皮疹，中性粒细胞

13、减少 和疲劳为主，少数患者出现过敏反应。另外， 一项研究发现西妥昔单抗可导致严重的低镁血 症，23%的患者出现IIIIV级低镁血症。 结 论西妥昔单抗无论是单药还是联合依立替康/5- FU/LV二线治疗对依立替康或奥沙利铂治疗失 败的mCRC均显示出其较好的疗效，但从 BOND试验14临床疗效证据来看，联合化疗 的疗效更好 。2004年2月12日美国FDA批准西妥昔单抗联合 依立替康作为二线方案治疗mCRC患者。 西妥昔单抗无论是联合以依立替康还是以奥沙 利铂为基础的化疗方案一线治疗mCRC均可取 得较高的有效率和良好的远期生存。而且，化疗方案联合西妥昔单抗能取得比不联 合西妥昔单抗更佳的临床疗效。多种分子靶向药物联合应用同样有较高的有效 率。 K-ras基因状态与西妥昔单抗疗效的相关性CRYSTAL试验，OPUS试验和EVEREST试验 最新结果均显示k-ras野生型基因患者从西妥 昔单抗联合化疗中比k-ras突变性基因患者获 益更大，获得更高的有效率、更长的中位PFS 以及更低的疾病进展风险。有专家预测：K-ras基因状态将成为转移性大 肠癌患者接受西妥昔单抗治疗之前的疗效预期 性分子标记物。l 西妥昔单抗联合化疗将成为 k -ras野生型患者的一、二线治疗 中一个非常重要的治疗选择！导入分选谢谢！