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1、白血病的化学治疗白血病的化学治疗一八零医院内三科一八零医院内三科陈少谊1造血与血液系统造血与血液系统 造血器官：骨髓、脾、淋巴结（淋巴组 织）、单核-巨噬细胞系统 血液有形成份：红细胞、白细胞、血小 板2造血干细胞 人体内所有血细胞的种子造血干细胞红系祖细胞红系祖细胞巨核细胞祖细胞巨核细胞祖细胞粒单核祖细胞粒单核祖细胞红细胞红细胞血小板血小板粒细胞粒细胞单核细胞单核细胞淋巴细胞祖细胞淋巴细胞祖细胞T T淋巴细胞淋巴细胞 B B淋巴细胞淋巴细胞3白血病(1eukemia)原发于造血系统的恶性肿瘤由于造血细胞异常增生、不能分化成熟所致病变主要在骨髓，白血病细胞亦可浸润肝、脾、淋巴结及其它组织器官和
2、进入外周血导致贫血、感染、发热、出血/骨关节痛、肝脾淋巴结肿大等临床表现4造血干细胞 造血干细胞5是我国十大高发恶性肿瘤之一我国白血病发病率为2.7610万在我国各年龄组恶性肿瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性）在儿童和35岁以下成人中则居第1位流 行 病 学6白血病的发病率类型 年发病率（发病数/10万人）西方国家*中国*(构成比%） CML120.36 13.4 CLL230.05 1.7 AML231.60 58.9 ALL12 0.67 24.6 总计 5102.71（0.38- 5.82)*1990, Black RJ et al. Eur J Cancer. 1997
3、;33:1075-1107.*1986-1988, 医科院血研所，全国22省市46个调查点 邓家栋临床血液学，2001，pp960.7遗传物质的变化， 染色体断裂、易位抑癌基因失活 或 癌基因激活病因和发病机制毒 病学 化理 物传 遗8根据异常增生的细胞类型 淋巴细胞白血病 髓细胞白血病粒细胞白血病单核细胞白血病红白血病巨核细胞白血病根据病程及白血病细胞成熟程度急性白血病 (acute leukemia)慢性白血病 (chronic leukemia)白血病的分类与分型9白血病分类与分型 FAB分型急性髓细胞白血病AML-M1 急性粒细胞白血病未分化型 AML-M2 急性粒细胞白血病部分分化型
4、AML-M3 急性早幼粒细胞白血病 AML-M4 急性粒单核细胞白血病 AML-M5 急性单核细胞白血病 AML-M6 红白血病 AML-M7 巨核细胞白血病10ALL 分型L1：原始或幼稚淋巴细胞以小细胞为主L2：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主 ， 大小不等L3：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致11急性白血病MIC(M)分型 细胞形态学 Morphology细胞免疫学 Immunology细胞遗传学 Cytogenetics分子生物学 Molecular biology12白血病 临床表现急性白血病细胞异常增生，弥漫性地浸润 各种组织器官 = 骨髓：正常造血受抑，正常血细胞减少 红
5、细胞减少：贫血 白血病减少：免疫功能受损，感染、发热 巨核细胞减少：血小板减少，出血 = 骨骼：骨关节疼痛，胸骨压痛 = 肝、脾、淋巴结：肝、脾、淋巴结肿大13临床表现贫血 感染 出血 浸润表现：苍白、乏力、心悸、气促及 水肿等原因：幼红细胞的代谢被异常增生的白血病 细胞所干扰红细胞无效生存、原位溶血、化疗药物对骨髓的抑制14临床表现贫血 感染 出血 浸润部位常见是呼吸道，其次为肛周、皮肤、泌尿生殖道等。常有发热而无明显感染灶。15临床表现贫血 感染 出血 浸润病原体主要为细菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、金葡菌等。其次为真菌感染，常见的有白色念珠菌、曲菌、隐球菌等。此外 病毒：如巨
6、细胞病毒寄生虫：如卡氏肺囊虫等。16临床表现贫血 感染 出血 浸润原因主要是正常粒细胞减少及质量异常；白血病细胞广泛浸润、组织出血及皮肤粘膜损伤；免疫功能低下化疗对免疫的进一步抑制17临床表现贫血 感染 出血 浸润最多见部位：皮肤、口腔及鼻腔粘膜常见部位：颅内、消化道或呼吸道大出血是致死原因颅内出血多见于高白细胞性白血病、伴发DIC及血小板明显减少者18临床表现贫血 感染 出血 浸润原因主要是血小板质和量的异常；其它的原因包括DIC、白血病细胞在血管内的淤滞、感染以及凝血因子如II、V、VII、X及 XIII减低等。1920临床表现贫血 感染 出血 浸润P 肝、脾肿大 P 淋巴结肿大 P 骨骼
7、和关节疼痛胸骨中下段压痛最为常见P 绿色瘤P 皮肤斑丘疹、结节、肿块齿龈增生肿胀P 睾丸21临床表现贫血 感染 出血 浸润中枢神经系统白血病颅内压增高 头痛、呕吐、视乳头水肿侵犯颅神经 如视力障碍、瞳孔改变及面神经瘫痪22骨髓白血病细胞大量增生骨髓造血功能受抑制全身各组织、器官RBC PltWBC贫血感染出血浸润23遗传 学实验室检查 血象骨髓象细胞化学染色免疫学白细胞量和质的变化及红细胞、血小板 减少白细胞 总数增高、正常或减低，出现原始和（或）幼稚细胞。红细胞 正细胞正色素性贫血血小板 下降24遗传 学实验室检查 血象骨髓象细胞化学染色免疫学骨髓象具有确诊价值 P骨髓多为增生明显至极度活跃
8、P骨髓活检病理（干抽患者）P电镜25遗传 学实验室检查 血象骨髓象细胞化学染色免疫学过氧化物酶（POX）非特异性酯酶（NSE）糖原染色（PAS）26遗传 学实验室检查 血象骨髓象细胞化学染色免疫学常用细胞化学染色鉴别意义-类型 POX NSE PAS -急淋 （-） （-） （+） 急粒 （+） （-）（+） （-）（+）急单 （+） （+ ） （-）（+）-27遗传 学实验室检查 血象骨髓象细胞化学染色免疫学常用白血病免疫表型CD10 CD19 CD22 CD3 CD7 CD13 CD33 MPOB-急淋 + + + - - - - -T-急淋 - - - + + - - -急非淋 - -
9、- - - + + +28遗传 学实验室检查 血象骨髓象细胞化学染色免疫学白血病常见的染色体和基因特异改变类型 染色体改变 基因改变M2 t（ 8；21）（q22；q22） AML1/ETOM3 t（15；17）（q22；q21） PML/RARM4Eo inv/del（16）（q22） CBFB/MYH11ALL(5%20%) t（9；22）（q34；q11） BCR/ABL29贫 血 出 血感 染浸 润血常规骨髓象化学染色遗传学检查 免疫学检查诊断：临床症状、体征、实验室检查30白血病 疗效标准 完全缓解（Complete Remission, CR） 部分缓解（Partial Remis
10、sion, PR） 未缓解（No Response, NR） 复发（Relapse）31白血病 疗效标准 持续完全缓解（Continuous Complete Remission, CCR） 长期存活 (Long term survival) 无病生存 (Disease free survival) 临床治愈 (clinically cured)32白血病的治疗对症支持治疗 化学治疗 诱导分化和诱导凋亡治疗 放射治疗 生物治疗 造血干细胞移植33治 疗移 植对症 支持化 疗 防治感染注意消毒隔离 及时有效的抗感染治疗 造血生长因子 纠正贫血 控制出血 减少化疗并发症 维持营养34治 疗移 植化
11、 疗 目的：达到完全缓解、延长生存期 原则：早期、足量，联合，个体化 ， “庇护所”的治疗 诱导缓解、巩固强化、维持 不同的白血病类型化疗方案不同 ALL的化疗 AML的化疗 CNS-L的化疗对症 支持35化学治疗成人急性白血病完全缓解 6080%长期生存 2040 % 儿童急淋完全缓解 90%以上长期生存 7080% 可以说，白血病已经不是不治之症36白血病治疗阶段示意图诱导 缓解强化巩固治疗长期生存1012109106103残 留 白 血 病（治愈）复发复发复发诊断完全 缓解微小 残留病体内白血病细胞负荷时间37白血病化疗药物分类按药物的性质 抗代谢类：如抗叶酸（氨甲蝶呤，MTX）、抗嘌呤
12、（6 巯鸟嘌呤，6TG）、抗嘧啶（阿糖胞苷，Ara-C）等； 烷化剂：如环磷酰胺（CTX）、环已亚硝脲（CCNU） ； 植物碱类：如长春新碱（VCR）、长春地辛(VDS)、 Har；表鬼乙叉甙（VP16）、表鬼噻吩苷（VM26）； 抗生素类：如柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）、去 甲氧柔红霉素（IDA） 酶类：左旋门冬酰胺酶（L-ASP）； 激素：强的松（Pred）、地塞米松（Dex）； 诱导分化类：全反式维甲酸（ATRA）、砷剂等。38白血病化疗药物分类按细胞周期动力学 细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物39细胞周期MG2SG1G0按细胞内DNA含量变化 可将增殖细胞群中生长 繁殖
13、周期分为4个周期G1DNA合成前期 SDNA合成期 G2DNA合成后期 M细胞有丝分裂期 G0休止期4041白血病化疗药物分类按作用机制直接与DNA发生共价结合的药物：如烷化剂 环 磷酰胺（CTX）； 干扰DNA生物合成的药物：如氨甲喋呤（ MTX）、6巯鸟嘌呤（6TG）、阿糖胞苷（Ara-C） ； 插入DNA双螺旋，与其形成非共价结合物： 如柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）； 抑制有丝分裂的药物：如长春新碱（VCR） 。42（一）干扰核酸（ RNA和DNA）合成的药 物 二氢叶酸还原酶抑制 药， 如MTX 阻止嘧啶类核苷酸生 成药，如5-FU 阻止嘌呤类核苷酸生 成药，如6-MP 抑制核苷酸还原酶药 如羟基脲 抑制DNA多聚酶药 如Ara-C43（二）破坏DNA结构和 功能的药物 如烷化剂（三）嵌入DNA干扰转 录RNA的药物 如DNR、阿霉素（四）干扰蛋白质合 成的药物 影响纺锤丝形成个功能的药物 如VCR、鬼臼毒素类干扰核蛋白体功能的药物如Har影响氨基酸供应的药物 如L-Asp44白血病治疗急性淋巴细胞白血病（1
