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1、 药效学是研究药物对机体的作用及 作用的机制,作用强度与剂量之间的 关系以及临床适应症等。 第一节 药物的基本作用一、方式/类型 第二章第二章 药物效应动力学药物效应动力学1. 药物作用:是指药物与机体细胞间的 初始作用,是动因,是分子反应机制。 2. 药物效应(宏观):是药物引起 机体器官原有机能的改变,指药物作 用的结果。二者稍有区别。如阿托品对眼的作用 是阻M-R,而其效应则是扩瞳。(一)药物作用的方式按药物作用部位分:1. 局部作用:药物被吸收入血液前在 用药部位直接产生作用。2. 吸收作用:药物被吸收入血循环后 分布到机体各部位而产生的作用,也称 为吸收作用。 (二)对因治疗和对症治
2、疗按用药目的分:1. 对因治疗(治本):消除致病因子, 如P-G治疗脑膜炎。2. 对症治疗(治标):减轻或消除疾 病症状,如吗啡镇痛,阿斯匹林解热。(三)原发作用和继发作用从药物作用先后分:原发(直接)作用:指药物被吸收后对 机体首先产生的作用。继发(间接)作用:通过神经反射或体 液调节机制引起远隔器官功能改变。 (四)药物的作用性质 (1)调节功能:调整机体原有 生理生化功能水平。兴奋(亢进)/抑制(麻痹) (2)抗病原体及抗肿瘤:杀灭或抑制 病原体和抑瘤,达到治疗目的作用。(3)补充不足(补充治疗):补充机体 某些物质如维生素、激素、微量元素 不足。二、药物作用的特异性、选择性和两重性 1
3、. 药物作用的特异性(specificity) 通过化学反应而产生药理效应。具 有的专一性,专一性主要取决于药物 的化学结构。如ISO、AD、NA与a、- R结合,而对其他受体影响不大。特点 :2. 药物作用的选择性(selectivity) : 多数药物在适当剂量时,只对少数器官或组织发 生明显作用,而对其他器官或组织的作用较小或不 发生作用。选择性高的药物大多药理 活性较强,使用针对性强;选择性低的药物,应用时 针对性差,不良反应较多, 但作用范围广。产生原因: (1)药物的化构、机体(包括病原体) 的组织结构的差异 如P-G;(2)机体生化功能及药物在体内的分布 (与组织器官的亲和力)的
4、差异,如碘;(3)组织器官对药物的敏感性。(三)药物作用的两重性防治作用 与不良反应预防作用:提前用药以防止疾病或症 状发生的作用。1、防治作用:凡符合用药目的并产生 防治效果的作用治疗作用:药物针对治疗疾病的需要 所发生的作用。青霉素用于脑膜炎,目的 在于消灭脑膜炎双球菌。阿司匹林用于发热,只 能解除症状,不能消除 病因。对因治疗(治本):消除致病因子对症治疗(治标):减轻或消除 疾病症状三、药物的不良反应1、历史上严重药物不良反应事件: 1877年氯仿麻醉意外致死1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂 造成100多人死亡1959年反应停事件1960年氯碘喹所致的亚急性脊髓视 N炎(SMON事
5、件)2、 我国于1989年正式成立国家 药品不良反应监测中心。制订了 相应法规,如新药药理、毒理研 究指南等。3、不良反应的种类不符合用药目的,并为病人带来 不适或痛苦的反应,称之。药源性疾病:是由于药物所引起的、 较严重、较难恢复的不良反应。如GM 引起的N性耳聋。不良反应包括:副反应、毒性 反应、变态反应、后遗效应、继发 反应、特异质反应、“三致” 反 应、药物依赖性等。(一)副作用(副反应)(side reaction) :药物在常用量(治疗量)下发生 的与治疗 目的无关的反应。随着用药目的的不同, 副作 用与防治作用在一定条件下可互相转化。 产生的原因:药物的选择性低 ,作用范围广。特
6、点:是药物固有的作用。可以 预料,难以避免。(二)毒性反应(toxic reaction) 指用药时间过长、用药剂量过大而引起 的机体损 害性反应。包括急性毒性和慢 性毒性, 致癌、 致畸、致 突变三致反应 也属于慢 性毒性反应 范畴。特点:反应比副作用大,对人体健康 危害大,可预料和避免的。 产生原因:用药剂量过大或用药时 间过长。(三)变态反应(allergic reaction) ( 过敏反应):指少数有过敏体质的病人 对某些药 物产生的病理性免疫反应,无 法预 知,与药使用剂量及疗程无关。用 药理拮抗剂解救无效。产生原因:药物本身或其代谢物、药剂 中杂质、或自然界中类似物,作为抗原或半
7、 抗原刺激机体产生抗体,当再次用药时,形 成抗原抗体复合物,导致机体组织损伤、功 能紊乱的反应,也称过敏反应。特点: (1)反应与药物原有效应无关 (2)反应性质、严重度差异很大,与 剂量和给药途经无关。(3)停药后反应逐渐消失,再用时可 能再发。 (4)临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。(五)继发反应(secondary reaction) :由于药物的治疗作用所引起的不良 反应,又称治疗矛盾,如四环素引起 的菌群交替症。(四)后遗效应(residual effect) :是指停药后血药浓度已降至阈浓度 以下时残存的 药理效应。如巴比妥类。(六)特异质反应(idioc
8、rasy) :指 少数特特异质病人对某些药物特别敏 感,产生作用性质可能与常人不同的 损害性反应,如G-6-PD缺乏。反应程度与剂量成正比。8.药物依赖性(drug dependence) : 包括躯体性和精神性(即习惯性及成瘾性 ),都有主观需要连续用药的愿望。(2) 成瘾性:指使用麻醉药品如吗啡 后,产生欣快感,停药后出现严重戒 断症状(生理功能紊乱)。(1) 习惯性:由于停药引起的主观上不 适的感觉,精神上渴望再次连续用药。按国际禁毒公约规定,依赖性药物分类:麻醉药品:如吗啡、大麻等可产产生生理依赖赖性。 精神药品:如镇静催眠药、中兴药、致幻药等其他:烟草、酒精等可产产生心理依赖赖性。
9、药物作用的双重性防治作用 (治病)不良反应 (致病)预防作用 如接种乙肝疫苗治疗作用 如抗菌,降压副作用、毒性反应、变态反 应、后遗效应、继发反应、 特异质反应、依赖性等小 结第二节 药物量效关系一、量效关系药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。(一)药物剂量 1. 无效量:不出现效应的剂量。2. 最小有效量(阈剂量):刚引起效 应的剂量。3. 最大有效量(maximal effective dose ): 药物产生最大效应所需使用的剂 量。4. 极量(maximum dose) 国家药典规 定对某些药物允许使用的最高剂量。 5. 治疗量(常用量):比阈剂量大,比 极量小的剂量。6. 最小中毒
10、量:刚引起中毒的剂量。7. 致死量(lethal dose): 导致死亡的 剂量。 作用强度最小有效量最大治疗量最小中毒量致死量常用量无效量剂 量安全范围治疗量中毒量极 量最小致死量量反应:药理效应强弱连续增减的量变。 用具体数量或最大 反应的百分率表示。 质反应:药理效应只能用全或无,阴性或 阳性 表示 。 必需用多个动物或多个实验标本 以阳性率表示。 (二)量效曲线 :以药物浓度为横坐标, 以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随 剂量的变化而变化。(2)效能:指药物产生最大效应的能力 。此时增加剂量,效应不再增强。 强度高的药物,用量小,而效能大的药物 疗效较好,各有特点。一般来讲药物的
11、效能 更为重要。 (1)强度(效价):药物产生一定效 应所需要的剂量。剂量与效价成反比 。 利尿药的作用强度及效能比较10000.10.3131030100300剂量(mg)200050100150环 戊 噻 嗪氢 氯 噻 嗪呋 噻 米氯 噻 嗪返回200050100150(4)半数效应浓度或剂量(ED50): 反映药物的作用强度。 半数有效量(ED50):使全部实验动 物半数产生有效的作用所需的剂量。半数中毒量(TD50):使全部实验动 物有一半中毒所需的剂量。半数致死量(LD50):使全部实验动 物有一半死亡所需的剂量。(4)治疗指数(TI):TILD50/ED50。是表示药物安全性的指标
12、。此数值越大, 表示有效剂量与中毒剂量(或致死剂量) 间距离越大,越安全。(5)安全指数(SI) :LD5/ED95的比值 。(6)安全范围:是指最小有效量和中毒 量之间的距离。 第三节 药物的作用机制 一、药物作用的受体机制(三)受体的概念 1受体(receptor)能与配体特异性 结合并能传递信息和引起效应的大分 子物质(主要为糖蛋白或脂蛋白,也 可以是核酸或酶的一部分)。 2. 受点:受体某个部位的构象具有高度 选择性,能正确识别并特异地结合某些 立体特异性配体,这种特异的结合部位 称为受点。3.配体(ligand):能与受体特异性结 合的物质称配体。是指内源性递质、激 素、自身活性物质
13、或结构特异的药物。(五)受体特性 (1)特异性(2)敏感性(3)饱和性(4)可逆性(5)变异性 药物能准确识别并与 其相应的受体结合, 产生特定的生理效应 。受体数目有限,且在 体内有特定的分布点 ,药物与受体结合可 达到饱和。受体分子只占细胞的极微小部 分 ,而D-R复合物能够激活一 系列生物放大系统,应用微量 的药物即能引起高度生理活性 。药物与受体的结合与 解离处于动态平衡状 态,药物解离后仍是 其原形。同一受体可分布在 不同组织器官,且兴 奋时产生不同的效应 。(六)受体与药物结合(受体动力学 )多数药物与受体上的受点结合是通过分 子间的吸引力(范德华力、离子键、氢键 形成药物受体复合
14、物。受体与药物结合引 起生理效应,必须具备两个条件亲和力 和内在活性。1亲和力:是指药物与受体结合的能力 。 2. 内在活性(intrinsic activity, 效 应力) :指药物与受体结合引起受体 激活产生生物效应的能力。是药物本 身内在固有的药理活性。内在活性是药物最大效应或作用性 质的决定因素。与受体结合的药物,根据其结合后 产生的反应,可分为三种类型:(2)部分激动药:既有较强的亲和力 ,内在活性弱的药物。具有激动药和拮 抗药双重特性。(1)激动剂(兴奋药):既有较强的 亲和力,又有较强的内在活性药物。(3)拮抗剂(阻滞药):有较强的 亲和力,而无内在活性药物。 竞争性拮抗药:可
15、与激动药竞争相同受体 ,其结合是可逆的。使激动药亲和力降低, 不影响内在活性。故量效曲线平行右移,最 大效能不变。 非竞争性拮抗药:与激动药并用,激动药 的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右 移,最大效能降低。其结合是多不可逆。(八)受体调节指受体与配体作用,使受体的 数目和亲和力发生变化。是维持 机体内环境稳定的重要因素。有 两种类型:2受体增敏(受体的上调 ):指长期使 用拮抗药,组织或细胞对激动药的敏 感性和反应性升高的现象。如长期使 用-R拮抗药普萘洛尔,诱发高血压 。 1受体脱敏(受体的下调 ):指 长期使用激动药,组织或细胞对激 动药的敏感性和反应性下降的现象 。如哮喘病人用Adr,产生耐受性。 (九)跨膜信息传递的受体类型生物活性物质与受体结合后-受体 构象变化-引起信息转导过程。根据受体蛋白结构、信号转导过 程、效应性质、受体位置等特点,可 以把受体的跨膜信息传递机制分为下 列六类: 1、配体门控离子通道受体由配体结合部位及离子通道两部分 组成。如N-胆碱受体、GABA-R 、甘 氨酸受体等。R兴奋时离子通道开放, C膜去极化,产生效应。2、G-蛋白( GPr )偶联受体是由一大类通过G蛋白介导其生物 效应的膜受体组成。多数神经递质及多肽激素类的受体 需要Gpr的介导其细胞作用,如生物胺 、激素及N递质等R (AD、Ach和5-HT 等)。GPr分Gs、G