hdl-c——一个重要而又尚未攻克的靶点

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1、Company LOGO吴平生吴平生南方医科大学南方医院心内科南方医科大学南方医院心内科HDL-CHDL-C一个重要而又尚未攻克的靶点一个重要而又尚未攻克的靶点100100160160220220Risk of CHDRisk of CHDHDL-CHDL-C (mg/(mg/dLdL) )LDL-C (mg/LDL-C (mg/dLdL) )2525454565658585Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714.LDL-CLDL-C、HDL-CHDL-C与与CHDCHD发病危险率的关系发病危险率的关系70% of men with CHD had a

2、 low HDL 44mg/dL70% of men with CHD had a low HDL 44mg/dL Framingham Male Offspring 35-54Framingham Male Offspring 35-54升高升高HDLHDL，心血管获益更显著，心血管获益更显著LDL-C：每降低1mg/dL，心血管病风险降低1%HDL-C：每升高1mg/dL，心血管病风险降低2-3%汇总既往的几个流行病学资料得出Michael H. Davidson et al. Am J Cardiol 2007;100(suppl):32N-40NTreating a single ri

3、sk factor is not enough: CV risk remains even after statin therapyRisk of primary event (%)Risk of primary event (%)KasteleinKastelein JJP. JJP. EurEur Heart J Heart J 2005;7:F27-F33. 2005;7:F27-F33.v 积极降低LDL-C治疗仅能减少1/3的心血管疾病发生v 因此，探索其它方法减少心血管疾病发生具有积极的意义v 升高HDL-C及改善HDL-C功能的治疗措施ILLUMINATEILLUMINATE研究

4、研究(2007(2007年年): ):l l 1500015000例冠心病高危患者被随机分为例冠心病高危患者被随机分为: :阿托伐他汀组阿托伐他汀组与阿托他汀与阿托他汀+ + torcetrapibtorcetrapib组组l l 中期分析结果表明中期分析结果表明, ,torcetrapibtorcetrapib组死亡人数较阿托伐他汀组组死亡人数较阿托伐他汀组 多多, ,研究研究提前终止提前终止。CETPCETP抑制剂抑制剂torcetrapibtorcetrapibl l 与阿托伐他汀单药组相比与阿托伐他汀单药组相比, ,联合治疗组联合治疗组HDL-C HDL-C 水平升高水平升高 61%,

5、LDL-C 61%,LDL-C 水平降低水平降低20%20%l l torcetrapibtorcetrapib 使患者使患者收缩压升高收缩压升高4.6 4.6 mmHg, mmHg, CRPCRP炎症因子表炎症因子表达增高达增高, ,这些变化可能会影响这些变化可能会影响torcetrapibtorcetrapib的抗动脉粥样硬的抗动脉粥样硬化作用化作用l l torcetrapibtorcetrapib带来的问题是否与带来的问题是否与CETPCETP被抑制被抑制有关有关, ,还是仅还是仅 仅为仅为药物自身药物自身的严重副作用所致的严重副作用所致, ,目前还不清楚目前还不清楚CETP与长寿又一

6、CETP抑制剂J TT-705正在临床研究中。对轻度高脂血症的人群, 试验显示,单独使用最高剂量900mg 4周后会HDL-C升高34 % 另一个另一个CETPCETP抑制剂抑制剂anacetrapibanacetrapib 研究显示研究显示, ,anacetrapibanacetrapib具有剂量依赖性的调脂作用。高密度脂蛋白胆具有剂量依赖性的调脂作用。高密度脂蛋白胆固醇固醇(HDL-C)(HDL-C)最高升幅为最高升幅为129%,LDL-C129%,LDL-C最高降幅为最高降幅为38%38%。 在健康人群中的研究显示在健康人群中的研究显示,150 mg ,150 mg anacetrapi

7、banacetrapib并未使血压升高并未使血压升高, ,初步初步证实证实CETPCETP缺乏与高血压之间无必然联系。缺乏与高血压之间无必然联系。 法国国家健康和医学研究院法国国家健康和医学研究院DuriezDuriez: :证实证实AnacetrapibAnacetrapib安全性需要获得安全性需要获得有关有关醛固酮合成醛固酮合成, ,以及肾上腺皮质激素基因编码以及肾上腺皮质激素基因编码表达的相关数据。表达的相关数据。AnacetrapibAnacetrapib安全性尚需大规模人群长期研究确定。安全性尚需大规模人群长期研究确定。HDL-CHDL-C的量与质的量与质仅增加的仅增加的“量量”妥吗

8、？妥吗？HDL-CHDL-C的量与质的量与质 HDLHDL磷脂成分不同，导致磷脂成分不同，导致HDLHDL的抗炎活性的抗炎活性有所不同 有所不同 HDLHDL颗粒大小不同，对颗粒大小不同，对CHDCHD事件的预测能事件的预测能力也不同 力也不同 CADCAD患者与对照者相比，患者与对照者相比，HDLHDL构成亦有所构成亦有所改变 改变HDL-CHDL-C的量与质的量与质HDLHDL的异质性，导致不同的异质性，导致不同 HDLHDL 颗粒对动脉壁的作用不尽相同颗粒对动脉壁的作用不尽相同“ “好好”“”“坏坏” ”HDLHDL，扮演角色截然不同，扮演角色截然不同“好” HDL： 正常的、抗炎症HD

9、L-C 对胆固醇逆转运有作用 控制MCP-1水平 apoA-1协助HDL-C进行胆固 醇逆转运、抗炎、抗氧化 减少氧化性脂质的产生“坏” HDL： 受损的、促炎症HDL-C 胆固醇逆转运能力减弱 apoA-1含量减少，影响HDL- C的胆固醇逆转运、抗炎、抗 氧化作用 促进MCP-1和粘附分子生成HDL-CHDL-C的量与质的量与质与与HDL“HDL“好好”“”“坏坏”之变密切相关的结构学改变之变密切相关的结构学改变血清淀粉样蛋白A（SAA）和apo-J整合入HDL颗粒 apoA-1、apoA-2 对氧磷脂酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶A-IA-ILiverLiverCECECECE FCFCLC

10、ATLCATFCFCBileBileSR-BISR-BIABCA1ABCA1MacrophageMacrophageMature Mature HDLHDLNascent Nascent HDLHDLA-IA-IFCFC CECEFCFC胆固醇的逆向转运胆固醇的逆向转运(RCT)(RCT)HDL-CHDL-C的量与质的量与质vv 仅仅升高仅仅升高HDL-CHDL-C也许不一定是针对也许不一定是针对HDLHDL为新治疗靶点的为新治疗靶点的最佳目标最佳目标vv 血浆稳态血浆稳态HDL-C HDL-C 水平并不代表水平并不代表HDL-CHDL-C体内功能即胆固醇体内功能即胆固醇逆转运的速率逆转运的速

11、率vv HDLHDL的的功能可能比其浓度更重要功能可能比其浓度更重要, , 改善改善HDLHDL功能的治疗功能的治疗方法也许具有重要的阻止动脉粥样硬化形成及血管保护作方法也许具有重要的阻止动脉粥样硬化形成及血管保护作用用, ,尽管这些方法并没有增加尽管这些方法并没有增加HDL-C HDL-C 水平水平HDL-CHDL-C的量与质的量与质改善改善“质质” 已成为新的治疗靶点已成为新的治疗靶点HDL 代谢5个关键基因 HDL-CHDL-C的量与质的量与质 ApoAApoA作为作为HDLHDL主要组成蛋白，在主要组成蛋白，在RCTRCT中起很大作用。中起很大作用。 ApoAApoA存在于部分存在于部

12、分HDLHDL中。与中。与ApoAApoA相比，对相比，对ApoAApoA的的功能了解较少，但动物模型中功能了解较少，但动物模型中ApoAApoA可能有致动脉粥样硬可能有致动脉粥样硬化化性。性。 只含有只含有ApoAApoA（LpLp A A）的）的HDLHDL颗粒主要是颗粒主要是HDL2HDL2。HDL2HDL2是外周细胞是外周细胞ABCA1ABCA1的游离胆固醇的更有效的受体，也的游离胆固醇的更有效的受体，也是肝脏细胞是肝脏细胞SR-B1SR-B1的胆固醇酯的更有效的供体。的胆固醇酯的更有效的供体。“ “质质” ”的提高的提高直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白AI AI 进行进行 治疗治疗直

13、接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白AI AI 进行治疗进行治疗载脂蛋白载脂蛋白AI AI MilanoMilano 及磷脂混合物及磷脂混合物 方法：静脉输入载脂蛋白方法：静脉输入载脂蛋白AI AI MilanoMilano 及磷脂混合物及磷脂混合物 结果：结果：6 6周（而不是数月）可使动脉粥样硬化斑块减少周（而不是数月）可使动脉粥样硬化斑块减少4.2%4.2% 意义：为减少冠心病患者意义：为减少冠心病患者ASAS及心脏事件，可在降脂治疗的基础上加用及心脏事件，可在降脂治疗的基础上加用短期应用静注短期应用静注载脂蛋白载脂蛋白AI AI MilanoMilano 及磷脂混合物及磷脂混合物 未来几年内

14、，未来几年内，HDLHDL治疗领域内的许多其他重要问题将会被提出来。例治疗领域内的许多其他重要问题将会被提出来。例如：急性冠脉综合症患者静脉注射如：急性冠脉综合症患者静脉注射Apo Apo AI AI MilanoMilano、Apo Apo AIAI模拟肽模拟肽或大单层脂质体能否逆转动脉粥样硬化和或大单层脂质体能否逆转动脉粥样硬化和/ /或减少心血管事件的发生，或减少心血管事件的发生，进而支持动脉粥样硬化进而支持动脉粥样硬化“ “短期诱导治疗短期诱导治疗” ”理论。理论。 直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白AI AI 进行治疗进行治疗载脂蛋白载脂蛋白AI AI MilanoMilano 及磷脂

15、混合物及磷脂混合物 结果：结果：pre-1 HDLpre-1 HDL升高升高不升高不升高HDL-CHDL-C水平水平改善改善HDL-CHDL-C介导的胆固醇外流介导的胆固醇外流 改善胆固醇逆转运改善胆固醇逆转运 展望：有待于从动物试验转变到临床试验展望：有待于从动物试验转变到临床试验直接采用载脂蛋白直接采用载脂蛋白AI AI 模拟肽进行治疗模拟肽进行治疗一种口服一种口服ApoAApoA I I 模拟肽模拟肽(D-4F)(D-4F) 动物试验表明，动物试验表明，D-4FD-4F可以使动脉粥样硬化斑块显可以使动脉粥样硬化斑块显著缩小，但无升高著缩小，但无升高HDL-CHDL-C的作用的作用 D-4FD-4F主要作用可能是提高主要作用可能是提高HDL-CHDL-C的抗炎功能的抗炎功能 D-4FD-4F可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运 D-4FD-4F正在临床开发中正在临床开发中加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施 核肝核肝X X 受体受体LXR LXR 激动剂激动剂 核肝核肝X X 受体受体(LXR)(LXR)是是 AB