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1、治疗2型糖尿病的新视野 利拉鲁肽医学顾问杨天序lGLP-1与2型糖尿病l利拉鲁肽鲁肽 的研发发和优势优势l肠肠促胰素类药类药 物的比较较l利拉鲁肽鲁肽 的储储存和使用主要内容 葡萄糖-细胞数 量减少-细胞肥大胰岛素缺乏高胰高糖素血症 + 葡萄糖 摄取 肝葡萄糖 输出+-细胞功能失调-细胞功能失调Unger RH. Metabolism. 1974;23:581.2型糖尿病患者胰岛功能失调既往各种治疗疗2型糖尿病的药药物葡萄糖吸收葡萄糖吸收肝糖过度生成肝糖过度生成 细胞功能失调细胞功能失调胰岛素抵抗胰岛素抵抗DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303
2、. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:14271483.胰腺葡萄糖肌肉和脂肪组织 肝脏二甲双胍噻唑烷二酮类二甲双胍磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂胃肠道二甲双胍胰岛素胰岛素胰岛素6.2% 正常值上限HbA1c 中位数(%)常规治疗*时间 (年)罗格列酮格列苯脲 二甲双胍 胰岛素UKPDS6789随机化后时间（年）随机化后时间（年）24681007.58.56.5推荐治疗达标目标 15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=170
3、4以往的治疗增加体重和低血糖风险体重（kg）低血糖发生率*（%）罗格列酮 二甲双胍 格列本脲p15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 胰岛素格列本脲二甲双胍12年中体重增加最高达8kg胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素l 一种由31个氨基酸组成的肽链1l 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而 成1l 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神 经刺激)2l 肠促胰素家族成员 l 肠促胰素是天然血糖调节肽 l GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另 一种肠促胰素21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3434
4、8; 2. Drucker 368:16961705胰腺胃心脏大脑肝Adapted from Baggio 132;213157肠心血管保护功能饱腹感学习能力和保护神 经系统 (动物实验)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌GLP-1具有多种重要生理作用 GLP-1L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解GLP-1降糖具有葡萄糖浓浓度依赖赖性安慰剂 (PBO) 人GLP-1Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414300 200 100 0 胰岛素 (pmol/L)时间 (分)-30 060120180240* *输注胰
5、高糖素 (pmol/L)-30 06012018024020100时间 (分)* *输注血糖 (mmol/L)151050 -30 060120180240*时间 (分)输注270180900血糖 (mg/dL)Mean (SE); n=10; *p0.05; type 2 diabetes patients (n=10)时间(分)胰岛素反应（胰岛素， mU/L）nmol/L0.60.50.40.30.20.108060402001806012002型糖尿病患者肠肠促胰素效应应降低对照组 (n=8)2型糖尿病患者 (n=14)时间(分)胰岛素反应（胰岛素， mU/L）nmol / L0.60.
6、50.40.30.20.1080604020018060120 0口服葡萄糖静脉注射葡萄糖肠促胰素效应2型糖尿病患者肠促胰素效应 降低Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag.药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹)药理水平 GLP-12 (15 mM 高糖钳夹)00306090120 时间 (分)100020003000400050006000胰岛素 (pmol/L)GLP-1 输注
7、时间(0.5 pmol/kg/min)010002000300040000306090120 时间 (分)胰岛素 (pmol/L)50006000GLP-1 输注时间(1.0 pmol/kg/min)血浆 GLP-1: 46 pM 健康人血浆 GLP-1: 41 pM 2型糖尿病患者血浆 GLP-1: 126 pM 2型糖尿病患者Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al. Diabetologia 200810由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1lGLP-1与2型糖尿病l利拉鲁肽鲁肽 的
8、研发发和优势优势l肠肠促胰素类药类药 物的比较较l利拉鲁肽鲁肽 的储储存和使用主要内容2型糖尿病患者(n=6)正常人(n=6)静脉推注GLP-1 (15 nmol/L)Intact GLP-1 (pmol/L)时间 (分钟)551535450500100025被DPP-4降解失活7379LysHis AlaThrThrSerPheGlu GlyAsp ValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle Ala TrpLeuGlyValGlyArg酶切高清除率 (49 L/min)T=1.52.1 分钟 (IV bolus 2.525.0 nmol/L)Adap
9、ted from Bjerre Knudsen. J Med Chem 2004;47:412834; Vilsbll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204人GLP-1半衰期短，临床应用受限在多个位点酰酰化GLP-1可实现实现 一天一次注射类似物酰化位点取代物药性(pM)半衰期(小时), 猪GLP-1(7-37)55 191.2K18R26,34-GLP-1K18-Glu-C1635.2 6.2-K23R26,34-GLP-1K23-Glu-C1630.1 3.320 2R34-GLP-1liraglutideK26-Glu-C1661.0 7.114 2
10、K27R26,34-GLP-1K27-Glu-C1636.3 0.3-R26-GLP-1K34-Glu-C16121 2613K36R26,34 -GLP-1K36-Glu-C1636.4 2.112 1K38R26,34-GLP-1K38-Glu-C1653.0 2.83Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649利拉鲁肽鲁肽 同型物的半衰期与脂肪酸侧链长侧链长 度有关Madsen et al. J Med Chem 2007;50(24):612632C11 脂肪酸C16脂肪酸 (利拉鲁肽)C12脂肪酸C18脂肪酸01224364860721
11、0100100010000时间 (小时)血药浓度(pM)利拉鲁肽鲁肽 是每日注射一次的人GLP-1类类似物Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794天然人GLP-1被DPP-4降解利拉鲁肽 C-16棕榈酰脂肪酸与人GLP-1氨基酸同源性高达97%；通过酰化与白蛋白结合；七聚物构型皮下吸收缓慢 不易被DPP-4降解 半衰期达13小时利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟血液中的单体与白蛋白结合 避免被肾脏快速清除 肽链 脂肪酸药物制剂和皮下组织中的七聚体Steensgaard et al. Dia
12、betes 2008; 57 (suppl. 1):A164 (abstract 552-P)其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构利拉鲁肽可达到稳定的高药理学浓度Agers et al. Diabetologia 2002;45:195202单变量模式：给药3次后达到稳态血浆利拉鲁肽(pmol/L)时间 (天)21268104600040002000800091173151330个基准点制成的曲线模型每日一次利拉鲁肽可24h控制血糖安慰剂利拉鲁肽 (6 g/kg 每日一次，皮下注射) 血糖(mmol/L)注射 (08:00)注射后时间 (h)血糖(mg/dL)0 0481216202468101
13、214100180220260140Degn et al. Diabetes 2004;53:118794利拉鲁肽药代动力学特点 类似于天然GLP-1的代谢方式，代谢过程缓慢 DPP-4切断自N端的Ala8Glu9间位点 中性肽链内切酶（NEP）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物 体内代谢完全 仅6和5的代谢产物经尿液和粪便排出 泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽Malm-Erjefalt M. Drug metabolism and disposition 2010; 38(1944-53).肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学1. Jacobsen L et al. Diabetes
14、2007;56(Suppl. 1):A137 2. Flint A et al. Diabetes 2007;56(Suppl. 1):A145 7000500040003000600020000 0102030405060701000注射后时间 (小时)1000080006000400020000 010203040506070注射后时间 (小时)终末期利拉鲁肽浓度 (pmol/L)正常 轻度 中度 重度肾组肾脏受损 1正常轻度中度 重度肝脏组肝脏受损 2肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加Early use of liraglutide利拉鲁肽3期临床试验涵盖了T2DM治疗的各个阶
15、段饮食/运动开始一种口服药增加第二种口服药增加第三种口服药 或开始胰岛素Liraglutide monotherapy vs. SU LEAD-3Liraglutide + met vs. SU + met LEAD-2Liraglutide + SU vs. TZD + SU LEAD-1Liraglutide + met + TZD vs. met + TZD LEAD-4Liraglutide + met + SU vs. glargine + met + SU LEAD-5Liraglutide + met and/or SU vs. exenatide + met and/or SU
16、 LEAD-6Liraglutide + met vs. sitagliptin + met Lira vs. DPP-4iMarre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD- 5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley
