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1、抗血小板药和抗凝药的 临床合理应用医科大学附属第一医院 省高血压研究所前 言动脉粥样硬化血栓病 世界上首位死亡原因*动脉硬化血栓病 (血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌症暴力死亡爱滋病死亡数死亡数 (x10(x106 6) )Murray et al. Lancet 1997;349:1269-1276.Murray et al. Lancet 1997;349:1269-1276.0246810121416* *世界8个发达和发展中地区动脉粥样硬化血栓形成 具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块 粥样硬化斑块斑块破溃/ 裂隙和血栓形成心肌梗死缺血性中风 /TIA 危重的 下肢缺血临床无
2、症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛 间歇性跛行不稳定性 心绞痛ACS动脉粥样硬化与血栓形成Fuster V et al NEJM 1992;326:310318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38, II46附壁血栓(如TIA/UA)脂质池巨噬细胞内部 张力外部切变力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如 IS/MI)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓动脉粥样硬化血栓形成和微 循环Adapted from: Topol EJ, Yadav JS. Circulation 2000; 101: 57080, and Falk E et al.
3、Circulation 1995; 92: 65771.斑块破裂微血管阻塞栓子形成冠脉微栓塞脑血管微栓塞动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现 一过性缺血发作一过性缺血发作 缺血性中风缺血性中风 心绞痛（稳定性、不稳定性）心绞痛（稳定性、不稳定性） 心肌梗死心肌梗死 间歇性跛行间歇性跛行 急性肢体缺血急性肢体缺血, , 静息痛静息痛, , 坏疽坏疽, , 坏死坏死缺血性猝缺血性猝 死死血栓形成有三个主要因素：血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能 减弱）血液成分改变（血小板活化、凝血因子 激活、纤维蛋白形成）血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成 ）血栓形成动脉粥样硬化斑块及其表面损伤血管内膜下基底胶原纤
4、维暴露血小板黏附、聚集、释放反应激活凝血系统血栓形成 一、抗血小板药物进展日益增多的证据表明，血小板在动脉硬 化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓 ）过程中起重要作用抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短 了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的 抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国 际各中心大量临床肯定。 （一）血小板在血栓形成中的 作用： 1、 血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤 的内皮表面，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板释放 ADP使更多的血小板发生更致密的聚集 形成牢固不能解聚的团块 血栓2、血栓形成粥样硬化斑块、表面糜烂、斑块破裂血管内皮损伤激活血小板血栓形成已形成的动脉粥
5、样硬化斑块，表面靡烂及斑 块破裂，使血管损伤，激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受体以 V.W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上，同时血小板糖蛋白b、a形成复合物（ GPb/a）即纤维蛋白原受体，通过纤维 蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形， 形成白色血栓。血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯 酸转化为TXA2。以上共同作用促使血小板聚 集，血管收缩，血栓形成。血管内皮损伤血小板凝血酶系统内源性 5-HT多巴胺 肾上腺素内源性 ADP释放血小板膜糖 蛋白Ib（GP Ib ）血小板膜糖蛋 白IIb IIIa形成 复合物（GP IIb/IIIa）纤维 蛋白受体血小板膜磷脂粘附于内皮下胶 原纤维
6、血小板聚集纤维蛋白原磷脂酶花生四烯 酸阿司匹林（）TXA2血栓形成潘生丁培达（）阿司匹林（）血管收缩力抗栓IIb/IIIa （）激活VWF（二）抗血小板药物血栓素 A2 抑制剂乙酰水杨酸 (ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁西洛他唑ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得） 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂阿昔单抗、 Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、 Lamifiban等 1、血栓素 A2 抑制剂 阿司匹林 (Aspirin)药理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2。2.抑制血小板释
7、放肾上腺素、胶原、凝血酶 。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。用法：阿斯匹林：50mg300mg q.d.2、磷酸二酯酶抑制剂 （1 1）双嘧达黄）双嘧达黄（DipyridamollDipyridamoll）潘生丁潘生丁 药理作用： 抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小 板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源 性PGI2而起作用。 抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。 高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反应。用法：25100g Tid（2）培达（西洛他唑）抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解 聚药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使 cAMP浓度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林
8、、噻氯匹啶（力抗栓）更强 力抑制血小板，并对血小板聚集块有解 离作用能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集 也有抑制作用减少冠脉介入治疗后的再狭窄率使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使 血管扩张增加末梢动脉的血流量用法：50mg Bid3、ADP-受体拮抗剂 （1）、噻氯匹定 (Ticlopidine)(抵克立得 力抗栓)药理作用： ADP诱导血小板膜上GPIIb/IIIa受体 与纤维蛋白结合部位的暴露结合血小板聚集 （一）ADP介导 血小板诱导剂（凝血酶活化因子） 纤（）维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位 的亲和力血小板聚集ADP亚型受体
9、介导(抑制) ADP 腺苷环化酶（AC） cAMP 血小板聚集 用法：力抗栓 0.25 Bid（2）、氯吡格雷（Clopidogrel ，波立维）噻吩吡啶类化合物 , 结构类似噻吩吡啶 具有不可逆的血小板抑制作用。药理作用：1.抑制ADP受体纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集 2. 抑制凝血酶诱导的血小板聚集。3. 减少有功能的ADP受体的数量对激活 的AC抑制作用CAMP 血小板聚集血小板激活通道血小板激活血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白原TxATxA2 2纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点ADPADP凝血酶凝血酶血小板 通过选择性抑制通过选择性抑制ADPADP与其受体结合
10、发挥作用阻断血小板聚集的进程与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 波立维阻断ADP受体 ADPADPADPADP纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点波立维波立维波立维波立维纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原纤维蛋白原血小板血小板波立维的药理学吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢: 快速肝脏代谢半衰期: 8小时 (但对于血小板具有不可逆的抑制 效果，血小板的寿命大约为710 天)排泄: 5 天后 50%出现在尿中， 46%通过大便标准剂量: 75 mg每天一次 负荷剂量300 mg 能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果1. Jarvis B, Simpson
11、K. Drugs 2000; 60: 347 77.波立维的药理学 波立维与心血管病人任何经常处方药物没有 明显的不良药物-药物相互作用; 在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿 司匹林的好处依然维持当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应 用时，应当注意1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.氯吡格雷75mg最佳的抗血小板 剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰剂10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i
12、.d.-20-100102030405060平均I抑制 % 血小板聚集噻氯匹定负荷量氯吡格雷在3内提供快速和全部抗血 小板效果11. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.100-200204060801.536242748时间 (小时)平均抑制 (%)氯吡格雷 75 mg氯吡格雷 300 mg*与氯吡格雷 75 mg比较，*p 0.002 (n = 20/组)* *健康志愿者4 4、 血小板纤维蛋白受体拮抗体血小板纤维蛋白受体拮抗体血小板 粘附蛋白（纤维蛋白原、因子VIII（VWF） 血小 板桥联作用粘附
13、蛋白纤维蛋白原诱导剂 血小板 激 活 血小板膜暴露纤维蛋白原受体 GPIIb/IIIa血小板聚集（1）GPIIb/IIIa单克隆抗体 Abciximab（CTE3Fab，商品名Reopro）重组鼠人嵌合抗体，药理作用： 特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集， 延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵 塞时间。 对心率、血压及血小板没有明显影响。 可减轻PTCA后死亡率、心梗发生率和需要再次血管再通手术发生率。（2）RGD多肽 粘附蛋白纤维蛋白原VWF等分子中含有 精氨酸甘氨酸门冬氨酸（RGD）三 肽序列。血小板膜GPb/a受体含有与RDG三 肽结合的位点，因此含有RDG三肽序列 的多肽，均能抑制
14、纤维蛋白原与血小板 GPb/a的结合 ，使血小板聚集减少 。（3）Integrelin环状7肽，与血小板GPb/a的有特异性结 合，抑制纤维蛋白原与GPb/a，从而抑 制血小板聚集反应。 特点：1.生物半衰期短（约10分）停药后作用消失 快2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反应，减少患者进行PTCA术后心脏缺血性并发症。（4）Eptifibatide选择性地抑制GPIIb/IIIa受体半衰期短，停药后血小板抑制作用2-4 小时消失（5）Tirofiban（非肽类）分子中含有可以被受体识别的类似 RGD序列的结构，无免疫原性，静脉用起效非常快，半衰期短，和 出血时间呈剂量依赖关系。（6）
15、Lamifiban合成的非肽类选择性GPIIb/IIIa受体拮抗剂，半衰期约4小时抗血小板药物分类及作用的优缺点损伤血小板黏附激活抗凝血酶 阿司匹林 (1) 磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸 西洛他唑，双嘧达莫（2）噻氯匹啶（3） ATP CAMP 5AMPTXA2 腺苷酸环化酶凝血酶 胶原 肾上腺素 ADP （+）GPb/a 激活 噻氯匹啶、 lloprost抗凝血酶 GPb/a 抑制剂（Abcixmab)（4）血小板聚集血栓形成常用几种抗血小板药物作用优缺点阿司匹林 噻氯匹定 西洛他唑抑制环氧化酶活性 抑制ADP诱导的 抑制磷酸二酯酶活性 ，血小板聚集能 使cAMP ，强力抑制血TXA2 6GPF12 激活腺苷酸环化酶 小板聚集，明确的血管扩张作用，平滑肌细胞增殖抑制作用唯一证实能降低心脑 许多实验证实其 疗效优于ASA血管病发生率和死亡率 疗效优于ASA应用前景广泛的
