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1、第二章 中枢神经系统药物第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System DrugsCentral Nervous System Drugs人民卫生出版社人民卫生出版社第二章 中枢神经系统药物第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System DrugsCentral Nervous System Drugs镇静催眠药1抗癫痫药物2抗精神病药3抗抑郁药4镇痛药5神经退行性疾病治疗药物6第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 sedative-hypnotics sedative-hypnoticsv镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精 神过度兴奋受
2、到抑制、变为平静、安宁的药物。 v催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡 眠状态的药物。 v两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量 时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 简 介分 类 v苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等 v巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等 v非苯二氮氮类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等一、苯并二氮类药物结构特点： 苯二氮体系苯环和七元亚胺内 酰胺环并合的母核作用机制： 当苯二氮类药物占据苯二氮受 体时，则GABA就更易打开Cl通道 ，促进Cl离子内流，导致镇静、催 眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松 等药理作用。一、苯并二氮类药物代表药物： 地西泮偶然获得的创新药物
3、苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam（Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物）一、苯并二氮类药物地西泮的水解特点： 1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； 4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。 在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此 ，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。一、苯并二氮类药物地西泮的体内代谢过程 C-3位羟基化生成temazepam； N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生
4、成oxazepam； temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝 肾功能不良者使用，已广泛用于临床。奥沙西泮奥沙西泮 oxazepamoxazepam 替马西泮替马西泮 temazepamtemazepam 地西泮地西泮 diazepamdiazepam去甲地西泮去甲地西泮 一、苯并二氮类药物地西泮的合成一、苯并二氮类药物其他本类药物flurazepamflurazepamlorazepamlorazepamnitrazepamnitrazepamflunitrazepamflunitrazepambrotizolambrotizolamtri
5、azolamtriazolamestazolamestazolamalprazolamalprazolam一、苯并二氮类药物构效关系以长链烃基取代，如 环氧甲基，可延长作 用；1，2位并入三唑 环，增强药物与受体 的亲和力和代谢稳定 性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活 性必需结构；3位的一 个氢原子可被羟基取代 ，虽然活性稍有下降， 但毒性很低。4，5双链被饱和或骈入 四氢唑环，增加镇静和 抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强 ，若以其他基团替代，活性 降低；在苯基2位引入吸电子 基团，如氟，可明显增强活 性。引入吸电子基团，如硝 基，可使水解反应几乎 都在4，5位上进行，可 明显增强活
6、性；当A环被 其他芳杂环，如噻吩、 吡啶等取代，仍有较好 的生理活性。二、巴比妥类药物结构特点： 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代二、巴比妥类药物临床常用巴比妥类镇静催眠药物：barbitalbarbitalphenobarbitalphenobarbitalamobarbitalamobarbitalcyclobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalsecobarbitalpentobarbitalpentobarbitalhexobarbitalhexobarbitalthiopental sodiumthiopental sodium二、巴
7、比妥类药物理化性质： 巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双 内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺二、巴比妥类药物理化性质： 酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳 酸钠溶液中生成钠盐。二、巴比妥类药物理化性质： 水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。 为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须制成粉针剂，临用时溶解。 二、巴比妥类药物作用机制： 作用于网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能； 使大脑皮层细胞兴奋性下降； 产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用： 催眠药； 治疗癫痫大发作。二、巴比妥类
8、药物合成通法： u丙二酸二乙酯的合成方法二、巴比妥类药物构效关系： u巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性。 二、巴比妥类药物 构效关系： u5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度 二、巴比妥类药物构效关系： u5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 （1）解离常数 （2）脂水分配系数 作用时间长短-药物的体内代谢速度 二、巴比妥类药物药物的分子和离子形式： u药物应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用二、巴比妥类药物解离度与药效的关系： u在生理pH7.4的条件下
9、体内解离度u影响 进入脑内药物的量 u影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 二、巴比妥类药物巴比妥酸无活性： u巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 n进入脑内的药量极微 n无镇静、催眠作用 pKa 未解离百分率巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02二、巴比妥类药物分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：nPhenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为 50%和90.91% nHexobarbital 的作用比Phenobarbital快 二、巴比妥类药物药物作用与脂水分配系数的关系： u保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作 用部
10、位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜二、巴比妥类药物脂水分配系数： u脂溶性和水溶性的相对大小 u化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P = C0/Cw非水相常用正辛醇二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间： u易代谢：药物作用时间短 u不易代谢：药物作用时间长 u5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径 u饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收 二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间： u5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 三、非苯二氮类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem u第
11、一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 u目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 u常用酒石酸盐 u选择性地与苯二氮1受体亚型结合 与2 、3受体亚型亲和力很差 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 三、非苯二氮类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplon u苯二氮1受体完全激动剂 u镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用 u还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂 u副作用较小，没有精神依赖性三、非苯二氮类GABAA受体激动剂吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclone u苯二氮1受体选择性激动剂 u无成瘾性和耐受性 u“第三代催眠药”第二节 抗癫痫药第二节 抗癫痫药Antiepileptics An
12、tiepileptics癫痫病理v大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经 元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 是一种常见的发作性神 经症状 具有突发性、暂时性和 反复发作的特点。癫痫的分类v大发作 v小发作 v精神运动性 v发作局限性发作 v癫痫持续状态抗癫痫药物分类v根据化学结构：u 环内酰脲类u 苯并二氮类u 二苯并氮杂类u GABA衍生物u 脂肪羧酸类u 其他类 一、环内酰脲类结构类型：一、环内酰脲类v苯妥英钠 Phenytoin Sodium 大伦丁钠（Dilantin Sodium） v治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 v但对小发作无效 一、环内酰脲类合成路线：一、环内酰
13、脲类v 钠盐具有吸湿性 v 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 )吸湿性和酸性：一、环内酰脲类v 水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二 苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）水解性：一、环内酰脲类v 主要被肝微粒体酶代谢 v 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著 减慢，并易产生毒性反应 v 约20%以原形由尿排出 v 主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外 体内代谢：二、苯并二氮类v 镇静、催眠、
14、抗焦虑作用 v 抗惊厥作用，用于控制各种癫痫 v 如氯硝西泮、氯巴占等氯硝西泮 氯巴占clonazepam clobazam三、二苯并氮杂类卡马西平 Carbamazepine 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化 合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构三、二苯并氮杂类合成路线：三、二苯并氮杂类体内代谢： 初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗 癫痫活性 三、二苯并氮杂类v从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 v用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 v作用机理与Phenytoin Sodium相似 临床作用：三、二苯并氮杂类v10位引入
15、羰基，得到Oxcarbozepine vOxcarbozepine的耐受性更好 相关药物：四、GABA衍生物从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。普洛加胺 加巴喷丁 氨己烯酸 progabide gabapentin vigabatrin四、GABA衍生物Progabide的结构特点：四、GABA衍生物由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联 结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药载体联结前药四、GABA衍生物v 二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 v 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢 而发挥作用GABAGABA前药的作用 四、GABA衍生物v作用于GABA受体发挥作用 v对癫痫、痉挛状态和运动失调均有
