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1、风湿免疫病的血液学变化 及治疗进展免疫风湿病是一种具有免疫学异常、血管 炎症及系统性损害的疾病。如RA、SLE、AS 、PAN、SD、和PM/DM等风湿病、在血液系 统的改变甚为多见。早在1966年，cartwright 首先将结缔组织病、慢性感染及恶性肿瘤引起 的贫血归纳为慢性疾病性贫血。近年来，对风湿病的血液学改变有了更 深入的研究，随着发病机制的揭示也促进治 疗学的进展。现就免疫风湿病的血液学改变 及治疗进展分两部分讲述如下。 第一部分：免疫风湿病的血液学改变作者回顾河北医大第三医院2000年1月至 今，不完全统计共收治各种免疫风湿病383例 ，主要为强直性脊柱炎（AS）175例，类风湿
2、 关节炎(RA)104例，系统性红斑狼疮（SLE） 73例，多发性硬化（MS）8例，硬皮病（SD ）2例，结节性多动脉炎（PAN）1例。血液学改变RAJRASLEPANsclerodemaPM/DMAS 贫血+ HA+OOO巨幼贫+OOOOOWBC+O+OOOWBCO+O+OOEC+OO+OOBPCOO+OOO常见风湿病的血液学改变的发生情况注：RA:类风湿关节炎，JRA:幼年类风湿关节炎SLE:系统性红斑狼疮， PAN:多发性结节性多动脉炎，PM/DM:多发性肌炎/皮肌炎，SD:硬皮病 一、SLE的血液学变化SLE患者常常有血液学的异常。可表现为 贫血、白细胞减少、血小板减少等。 胡喜梅等报
3、道（中国实验血液学杂志,2004 Apri, 12(2):170-3）58例SLE，有血液学异常的为50例（ 86.2%），41例贫血（70.7%），34例患者血小板减少 (58.7%),37例患者白细胞减少（63.8%）。2系或3系异 常41例（70.7%）。在30例进行了骨髓检查，显示23例 为骨髓增生活跃及7例为增生低下。在25例通过B超发现 有脾肿大（65.8%）,行Coombs试验有3例为阳性（ 12.0%）。在16/22例的血小板减少的患者有PAIg增加（ 72.7%）。作者最后指出：在SLE患者经常有血液学的 异常，当骨髓显示增生活跃时，在外周血常有两系或多 系减少。我院73例S
4、LE患者检出有血液学异常者有44 例（60%），主要是并发贫血24例（32%）， 白细胞减少（11例（15%），血小板减少9例（ 12%）。病情活动期更为多见。血液系统异常 也常常是SLE的首发临床表现。（一）贫血 1、发生率：5098%2000年汕头大学第二附院报告205例SLE 有146例（71.2%）出现一种或一种以上血液 学的改变，依次为： 贫血（61.9%）：肾性贫血、上消化道出血所 致的失血性贫血、狼疮性贫血 WBC（33.2%） BPC（25.9%） 全血细胞（14.1%）2、发病机制：非免疫性：贫血多为正细胞正色素性贫血。网织红计数 偏低。 （1）肠道铁吸收率，但吸收的铁未参与
5、合成Hb，而储存 于肝脾 （2）铁利用率 （3）血浆铁转率 （4） 骨髓细胞活性 （5） RBC寿命 （6） 合并肾病变，促红素 （7） RBC生成抑制因子与造血前体细胞结合使之破坏 （8）药物治疗致急性胃肠道出血或月经过多 （9）并发铁幼粒红细胞性贫血 （10）并发镰状细胞性贫血免疫性：表现有Ret，血清结合球蛋白水 平，Coombs（+），脾肿大（1） RBC表面的Ig和补体，（AIHA多为 温抗体IgG型，亦有IgM和IgA），SLE和并溶 血性贫血主要与淋巴细胞介导的免疫反应产 生相应的抗体（如抗造血祖细胞抗体，抗红 细胞生成素抗体等）有关。（2）经抗体包被的RBC与具有Fc段受体 的
6、脾脏巨噬细胞及补体结合而被破坏，导致 贫血。（二） 白细胞异常5060%有WBC，仅次于贫血。与风湿的活动、药物治疗、自身抗体 及骨髓功能有关。有人报道SLE血循环中存在有抑制粒细胞 生成的因子。 （三） 血小板异常2550%并发轻度血小板，2050% 有 重度BPC。SLE并发血小板减少的发病机制 复杂，涉及到药物因素，病毒感染，脾脏潴留 和自身免疫等因素。重要原因是由于血小板抗 体所致通过骨髓病理和涂片检查提示SLE的巨核细胞 成熟障碍，可能发生在巨核细胞前体细胞以前，甚 至在造血干细胞的阶段。据Masataka.K等 Arthitis Rheum.2000.46:21482159报道SL
7、E和 并血小板减少的病人血清中可检测出抗血小板生成 素受体抗体，这种抗体阻断血小板生成素（TPO） 对造血干细胞向巨核细胞的诱导分化作用，从而在 巨核细胞前体细胞的水平上抑制了SLE病人巨核细 胞的生成。另外Hiroko SBlood. 2000,95:21872188等在SLE和并血小板减少 病人的血清中检测到抗血小板生成素抗体，该抗体 中和TPO，降低TPO的水平，从而使巨核细胞的生 成明显减少。血小板的粘附、聚集功能异常 （四）全血细胞减少全血细胞减少约7%。有些病例因全血细胞减少、 伴高热，甚至骨髓中见到成熟组织细胞有吞噬现象， 而易误诊为“恶组”。1998年，Ikahara S.等提
8、出自身免疫病是一“干细 胞病”。国内中山医大一院报告16例处于活动期的SLE造血 干/祖细胞粒系（GMCFu），红系（ECFu）或巨 核系（MKCFu）均明显低于对照组。说明SLE的造 血干/祖细胞的增生、分化功能有障碍，有造血干/祖细 胞本身有缺陷，支持SLE有造血干细胞异常的论点，临 床上通过造血干细胞移植也取得了近期较好的疗效。 继发性免疫相关性全血细胞减少症（IRP）近年发现，某些所谓“再生障碍性贫血（AA）”经历数 十年治疗无效，经骨髓Coombs试验，测得骨髓单个核细 胞上结合有自身抗体，给予肾上腺皮质激素和/或大剂量 丙种球蛋白，造血功能迅速恢复。这提示B淋巴细胞功能 异常亢进时
9、，有可能产生抗成熟红细胞的自身抗体，可引 起自身免疫性溶血性贫血，如产生抗血小板的自身抗体， 可引起自身免疫性血小板减少性紫癜，如产生这两种血细 胞的抗体可引起Evans综合征。这类病属“自身免疫性疾病 （B淋巴细胞功能异常亢进）”，称之为“免疫相关性全血 细胞减少症（immunorelated pancytopenia,IRP）。 近年来我科发现3例SLE以全血细胞减少为 首发症状，在院外误诊为“AA”,经骨髓像及骨髓 活检和相关抗体检查诊断为SLE引起的继发性 IRP。2例经高剂量甲强龙和静丙治疗后CR，1 例经APBSCT后CR。 IRP诊断依据： 两种或全血细胞减少，Ret和中性粒细胞
10、比例 不低。 骨髓中红系细胞比例正常或偏高，易见红细 胞造血岛。 排除各种原发、继发血液系统疾病。 骨髓单个核细胞（BMMNC）Coombs试验阳 性。 CD5+B淋巴细胞明显增高。 bcl-2高表达。 用泼尼松、大剂量静丙治疗有明显的疗效。 （五）骨髓异常 常有骨髓增生低下 少见有合并骨髓纤维化由于中性粒和巨噬细胞释放的胶原酶水平， 使胶原代谢异常，成纤维细胞殖，胶原合成 ，与骨纤发生有关。二、RA的血液学变化 （一）贫血 贫血是RA的最常见关节外表现之一。其造血功能 基本正常，骨髓大多数增生活跃或明显活跃，红、粒 系以晚期细胞为主，可见核浆发育不平恒，幼巨核多 见，三系细胞胞浆有大小不等的
11、空泡。我院104例RA 并发贫血40例（38%），多为中、轻度贫血；白细胞 减少9例（8.6%）,血小板减少2例（1.9%）。 1、发病率：以贫血为多见，一般发病率为1570% ， 其次为不同程度的出血 2030%。2000年血研 所总结30例RA伴发贫血17例（56.7%）血小板 减少7例（23.3%），白细胞减少2例（6.7%） 2、发病机制：RA的贫血归属为慢性病贫血（ACD），其 发病机制有如下几方面： （1） 铁代谢异常 骨髓铁在单核巨噬细胞系统 （MMS）过度阻留，骨髓对贫血的代偿不足。用放射 性核素59Fe标记RBC.注入慢性炎症的动物核型，证 实59Fe在含MMS的组织器官内滞
12、留。同样注入RA患 者体内，也得到同样的结果。铁在MMS过度阻留，铁 再利用障碍。另外RA患者IL1分泌，刺激中性粒细胞释放乳 铁蛋白，并和转铁蛋白竞争性与铁相结合。ACD可能同时伴IDA，可能与消化道慢性失血及 铁吸收减少有关。（2）细胞因子的作用 大量研究结果表明，细胞因 子是引起ACD的关键，细胞因子通过下述环节起作用， 从而导致贫血。肿瘤坏死因子（TNF）对红系爆式集落形成单位（ BfuE）直接抑制作用，对红系集落形成单位（CFu E）间接抑制作用。IL12在淋巴细胞产生的干扰素（IFN）介导 下，IL1能抑制骨髓BfuE和CFuE，转化生长因子 （TGF）可抑制BfuE。IL1、TN
13、F和TGF 均可抑制肿瘤细胞系产生红细胞生长素（EPO）。最 近的研究证明IFN能下调造血细 胞的干细胞因子受 体和EPO受体表达，并能通过Fas及其配体导致红系祖 细胞的凋亡。 （3）骨髓对贫血的代偿不足 RA的骨髓对贫血的代 偿能力差，这不仅与上述细胞因子对造血的直接和间接 抑制有关，而且与细胞因子对EPO产生的抑制及下调 EPO受体表达有关。（4）红细胞寿命缩短：有人观察到输入正常人体内 的RA患者的RBC寿命正常，而正常人的RBC输入RA患 者体内后寿命缩短，提示RBC以外因素导致红细胞寿命 缩短，但其机制尚不清。 （5）长期应用强的松和/或非甾体抗炎药及免疫抑 制剂等可造成营养代谢紊
14、乱，导致T4 转化为T3，引 起甲减而发生贫血。 （二）出血1、RA的出血机制较复杂，长期应用强的松和/或 非甾体抗炎药是引起消化道出血的重要因素之一，多 伴有IDA表现。2、部分病人血清中出现抗血小板抗体（pAb）同 时伴有补体（PAC3）和CiC的增加，激活的淋巴因子 诱导吞噬细胞，吞噬破坏血小板，使血小板数量减少 。3、Green报告RA患者存在有狼疮抗体物质， Ballard报道血清中存在因子抑制物。（三）白细胞减少RA在Felty综合证时，出现中性粒细胞明显减少， 发病机制不明。可能与外周血内出现抗粒细胞抗体有关 。三、其他风湿病的血液学变化（一）结节性多动脉炎（PAN）发生贫血多为
15、继发于肾功衰竭或胃肠道出血。可 见白细胞增多及嗜酸粒细胞增多。 （二）系统性硬化症（SD）我科收治2例SD皆并发贫血（100%）。资料报 道有11.1%患者发生贫血。其发病机制多与铁代谢障 碍有关，少数因肠道毛细血管扩张引起出血或因小肠 硬化性病变影响吸收而致IDA。也可因VitB12吸收减 退。 （三）PM/DM有15%患者有贫血，多为继发其他病变。 （四）强直性脊柱炎（AS）我院175例AS,并发贫血为46例（26%），多为 轻中度贫血，血小板减少2例（1.1%）。 （五）干燥综合征（SS）我院8例SS,并发贫血4例（50%），白细胞减少 2例（25%）。 第二部分：治疗进展 对风湿病相关
16、血液学的异常的治疗应治疗原发病 为根本，同时针对出现血液学的不同变化给予适当的 治疗。 一、原发病治疗正确合理使用糖皮质激素和非甾体类抗炎药物对有胃肠道出血的现象及血清铁蛋白60g/L， 应适当补充铁剂合理应用抗生素防治感染 二、贫血的治疗1、铁剂治疗 当风湿病确定有缺铁证据应急时 补充铁剂，如速力蜚、力蜚能等，但剂量要比原发 性缺铁性贫血小。2、rhEPO 对慢性疾病性贫血疗效较为肯定应 用范围宽，剂量应个体化。一般用10000iH， 3/W46W。（100-150/Kg/W）3、细胞因子 可用mGM-CSF 150300g/d714d 皮下注射4、ALGCSAALG：0.75mg/Kg/d8d或12 mg/Kg/d5d15 mg/Kg/d5dCSA：2.55.0mg/Kg/d12w510mg/Kg/d6w
