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1、替比夫定初治HBeAg阳性慢 性乙型肝炎患者疗效观察柳州市中医院肝病科 刘礼剑柳州中医院脾胃病科研究背景 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制 HBV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失 代偿、肝硬化、HCC及其并发症。抗病毒治疗是关键1 。谈到抗病毒，就难以避免讨论HBV抑制率、HBeAg血清学 转换率及HBsAg阴转或血清学转换。“三步走”。1肝病学分会慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中国医学前沿杂志（电子版），2011; 3( 1) :74柳州中医院脾胃病科研究背景 自2006 年替比夫定在我国上市以来，很快被广泛应用 ，在临床上占有很大份额，并被写进我国2
2、010 版指南 抗病毒的推荐药。为什么？本研究纳入我科140例（替比夫定组75例，恩替卡韦组65 例）HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者，从HBV抑制率、HBeAg 血清学转换及HBsAg阴转或血清学转换上行回顾性研究，来探 讨替比夫定抗病毒的疗效及优势所在。柳州中医院脾胃病科纳入/排除标准 主要纳入标准： (1) HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者，诊断符合我国2010 年指南; (2) 治疗基线符合2010年指南; (3) 医从性良好，能定期回访。排除标准 ： (1) 既往已经进行过抗HBV治疗者; (2) 初治基线不符合2010 年指南抗病毒治疗适应证; (3) 乙型肝炎相关肝硬化、肝癌
3、患者; (4)合并HCV、HDV、HIV 感染者; (5) 用免疫抑制剂者。柳州中医院脾胃病科病例来源2009年1月2011年12月在柳州市中医院门诊或住院 符合纳入标准和排除标准的病人，并最终完成随访的病例 ，共140例。 柳州中医院脾胃病科两组基线研究P0.05 性 别（人 ）替比组年龄（岁）HBeAg定量（ PEIU/ml）HBsAg定量Ng/mlHBV-DNAlg（copy/ml ）ALT（U/L）替比组替比组替比组替比组替比组恩替组恩替组恩替组恩替组恩替组恩替组柳州中医院脾胃病科抗病毒治疗的“三步走”控制 HBV-DNA 消除炎症HBeAg 血清学转换HBsAg 阴转或转换第一步：基
4、础目标第二步：停药前提第三步：终极目标柳州中医院脾胃病科第一步：基础目标 控制HBV-DNA、消除炎症免疫 清除炎症 损伤修复 增生原发性肝癌肝硬化“HBV-DNA是肝硬化及HCC发 生的独立危险因素”柳州中医院脾胃病科台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年随访柳州中医院脾胃病科第一步：基础目标 控制HBV-DNA组别组别例数8周12周24周52周72周替比夫定组组7516（21.3）34（45.3）51（68.0）62（82.7）62（82.7）恩替卡韦组韦组6520（30.8）34（52.3）43（66.2）52（80.0）53（81.5）VS 恩替卡韦 组 P0.05表2 治疗
5、疗各时间时间点两组组HBV-DNA阴转转率 例（%）治疗各时间点两组HBV-DNA阴转率比较，差异无统计学意义（P0.05）%柳州中医院脾胃病科第一步：基础目标 消除炎症（ALT复常率）表1 治疗疗各时间时间点两组组ALT复常率 例（%）组别组别例数8周12周24周52周72周替比夫 定组组7527（36.0 ）56（74.7 ）57（76.0 ）62（82.7 ）62（82.7 ）恩替卡 韦组韦组6523（35.4 ）43（66.4 ）44（67.7 ）52（80.0 ）55（84.6 ） VS 恩替卡韦 组 P0.05%治疗各时间点两组ALT复常率比较，差异无统计学意义（P0.05）%柳州
6、中医院脾胃病科第二步：停药前提 HBeAg血清学转换在达到HBV-DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血 清学转换后，再巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6 个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到2年者，可考虑停药 （II），但延长疗程可减少复发。肝病学分会慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中国医学前沿杂志（电子版），2011; 3( 1) :74柳州中医院脾胃病科第二步：停药前提 HBeAg血清学转换组别组别例数8周12周24周52周72周替比夫定组组753（4.0）6（8.0）12（16.0）23（30.7）27（36.0）恩替卡韦组韦组651（1.5）3（4.6）6（9.2
7、）11（16.9）15（23.1）VS 恩替卡韦组 aP0.05 bP0.05ab在治疗52周和72周时，替比夫定组较恩替卡韦组获得更高的HBeAg血清学 转换率（P0.05）表3 治疗疗各时间时间点两组组HbeAg血清学转换转换率 例（%）%柳州中医院脾胃病科第三步：终极目标 HBsAg阴转或血清学转换王福生教授提出“广义-狭义抗病毒理论”，即只有通过免 疫调节恢复机体主动的免疫应答，达到免疫控制，才有可能 最终清除病毒，达到最终痊愈1 。专家认为HBsAg水平变 化可反应机体对HBV的免疫控制程度。1 徐向升，张纪元，王立峰，王福生.机体免疫应答与慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗效密切相关.第22
8、届亚太地区肝脏研究协会年会，2012；3:10-11.柳州中医院脾胃病科第三步：终极目标 HBsAg阴转或血清学转换组别组别例数8周12周24周52周72周替比夫定组组750（0.0）0（0.0）1（1.3）1（1.3）2（2.7）恩替卡韦组韦组650（0.0）0（0.0）0（0.0）1（1.5）1（1.5）表4 治疗疗各时间时间点两组组HbsAg阴转转率或血清学转换转换率 例（%）%数据太少，未达到统计分析要求。柳州中医院脾胃病科讨论一、替比夫定为什么有更高的HBeAg血清学转换率？1、Stoop等研究发现，替比夫定可显著提高患者外周血Treg水平 ， 而Treg与患者HBeAg血清学转换密
9、切相关1。2、PD-1分子高表达使慢性HBV感染者特异性CD8+T细胞数量减少 和功能下降，是导致机体不能有效清除HBV和感染慢性化的重要原因2 。 Evans发现替比夫定抗病毒治疗后，患者体内病毒特异性CD8+T细胞 上PD-1分子表达显著下降1。1 徐向升，张纪元，王立峰，王福生.机体免疫应答与慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗效密切相关.第22届亚太地 区肝脏研究协会年会，2012；3:10-11.2 谢冬英，陈凤娟，林炳亮PD-1和PD-L1表达与慢性HBV感染者肝脏病变程度的相关性.中华实验和临床感染病杂志（电子版），2010; 4( 3) :287柳州中医院脾胃病科讨论二、替比夫定对HBsA
10、g是否有影响？近年来CHB研究领域最炙手可热的明星HBsAg。血清HBsAg与肝内 共价闭合环状双链DNA（cccDNA）含量密切相关，多数学者认为NAs无法 耗竭cccDNA。据报道，NAs治疗1年的HBsAg转阴发生率为1-3%1。而中 国台湾学者的研究结果：在慢性HBV携带者中，每年HBsAg自发清除率高达 2.26%2 。因此，有学者认为NAs对HBsAg无影响，在NAs治疗中获得 HBsAg清除，是自发清除，好比“鸡叫天亮，鸡不叫天也亮” 。 1 Marcellin P.Hepatitits B and hepatitis C in 2009.Liver Int.2009;29(su
11、ppl 1):1-8.2 Liu J, Yang HI, Lee MH, Lu SN, Jen CL, Wang LY, You SL, Iloeje UH, Chen CJ; R.E.V.E.A.L.-HBV Study Group. Incidence and determinants of spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance: a comm unity-based follow-up study. Gastroenterology 2010; 139:474-482. 柳州中医院脾胃病科“鸡叫天亮，鸡不叫天也亮”？1
12、 陈新月，曹正环，刘亚丽，张宏伟等.干扰素联合核苷类似物治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的HBsAg有效应答.J Gastroenterol Hepatol.2011 Nov 18.2 Buter E,Flink H,CaKaloglu Y,etal.Sutained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b.gastroenterology.2008;135:459-467.北京佑安医院通过回顾性研究142例患者中38例在采取a-干扰素和核 苷酸类似物延长治疗后（中位疗程31个月）实现HBsAg血清学转换1。 HBsAg血清学转换率高达26.8%。远高于单用NAs治疗1年的HBsAg转 阴发生率的1-3%和单用-干扰素治疗HBsAg转阴发生率的10-15%2。 遗憾的是因为考虑存在高的周围神经病变风险，该研究避免了联合使用 IFN-和替比夫定。 柳州中医院脾胃病科展望替比夫定与干扰素序贯治疗的疗效如何？HBsAg定量能否用来评估替比夫定疗效？任重道远柳州中医院脾胃病科谢谢谢谢聆听！聆听！
