胰岛素及口服降糖药

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1、 胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药-抗糖尿病药抗糖尿病药河北医科大学药理教研室河北医科大学药理教研室相相 关关 知知 识识胰腺是人体 的第二大消 化腺，在胃 的后方，横 行于腹后壁 ，相当于第 一、二腰椎 间的水平。 胰腺的内分泌部分成为胰 岛，内含4种细胞: A细胞(20%)：胰高血糖素 B细胞(60-70%)：胰岛素 D细胞(10%)：生长抑素 PP细胞(很少)：胰多肽血血 糖糖 水水 平平 的的 调调 节节胰高血糖素糖尿病v 糖尿病 胰岛素绝对或相对分泌不 足引起的糖类、脂肪、蛋白 质等代谢紊乱综合征。v 主要特征 血糖过高。超过肾糖阈会 出现尿糖。v主要表现 三多一少。v并发症

2、 多发性神经炎、感染、 心、脑血管疾病（冠心 病）正常血糖范围:3.96.1mmol/L (70110mg/dl)肾糖阈：8.9610.08mmol/L (160180mg/dl)糖尿病的症状：糖尿病的症状：三多一少三多一少多尿：血糖水平超过肾糖 阈时，可以产生糖尿，而 糖尿可引起渗透性利尿， 造成多尿。多食：细胞内糖缺乏后， 使下丘脑饱食中枢的活动 受到抑制，而摄食活动加 强，出现多食。体重减轻：G从尿中排出，这意 味着体内大量能源的丢失，组织 只好动用脂肪和蛋白质来提供能 量，故又引起体重减少.多饮：尿多使水和电解质从 体内大量丢失而引起脱水， 造成烦渴多饮糖尿病诊断标准v根据1999年美

3、国糖尿病协会（ADA)标准：v血糖升高达任意一条可诊断糖尿病：空腹血糖7.0mmol/L餐后2小时血糖11.1mmol/Lv当血糖升高未达诊断标准，但高于正常高限 时，进一步诊断需要：OGTT试验（口服糖耐量试验）糖耐量异常（IGT)不同采血方式的血糖标准其他诊断要点1、具有典型症状，空腹血糖7.0 mmol/l或餐后血糖 11.1 mmol/l2、没有典型症状，仅空腹血糖 7.0 mmol/l或餐后 血糖 11.1 mmol/l应再重复一次，仍达以上值者，可 以确诊为糖尿病3、没有典型症状，仅空腹血糖 7.0 mmol/l或餐后 血糖 11.1 mmol/l，糖耐量实验2小时血糖 11.1m

4、mol/l者可以确诊为糖尿病。 4、如糖耐量2小时血糖7.8-11.1 mmol/l之间，为糖耐 量低减；如空腹血糖6.1-7.0 mmol/l为空腹血糖受损， 均不诊断为糖尿病。 糖尿病分类vIDDM（胰岛素依赖型）（I型）自身免疫机制引起胰岛细细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏 。青少年多见，常伴发酮症昏迷，必须用胰岛素控制vNIDDM（非胰岛素依赖型）（II型）胰岛细细胞功能低下，胰岛素相对缺乏，或胰岛素抵抗导 致。肥胖是发病的主要原因，肥胖引起胰岛素分泌相对不足、 分泌异常及组织对胰岛素抵抗。中老年常见，严格控制饮食和口服降糖药可控制，少数要 胰岛素治疗v营养不良性糖尿病和继发性糖尿病 人人

5、 胰胰 岛岛 素素 原原 的的 氨氨 基基 酸酸 排排 列列第一节第一节 胰岛素胰岛素猪胰岛素氨基酸排列胰岛素是分子量为56 kD的酸性蛋白质，分子中含有两 个多肽链，A链（由21个氨基酸组成）和B链（由30 个 氨基酸组成），由两个双硫键联接，当这两个键断裂时 ，其生物活性即消失。 【药理作用】调节物质代谢，影响某些离子转运：糖代谢增加糖的去路：促进细胞摄取，增加肝糖 原生成，增加葡萄糖的氧化、磷酸化，使糖转 变为脂肪等。减少糖的来源：即抑制肝糖原分解及抑制 甘油、乳酸及氨基酸等非糖物质转变为糖原， 减少糖原异生，使血糖来源少，血糖降低。2、脂肪代谢促进合成：激活脂肪组织中的丙酮酸脱氢酶，使

6、 丙酮酸转化成乙酰CoA的反应加速；还能促进脂蛋白脂肪酶的合成，加速脂肪组织从血中摄取脂肪酸。 这些都有利于脂肪的合成。抑制分解：降低释放脂肪酸和甘油的速度，使肝 脏氧化脂肪酸及生成酮体的速度也相应下降。（糖尿病患者由于糖代谢障碍，能量不足而通过 脂肪酸大量氧化供能，酮体产生，造成酮症酸中毒，胰岛素具有一定的治疗作用。）3、蛋白质代谢v促进合成，抑制分解v原因：胰岛素能促进氨基酸通过细胞膜进入细胞 内并促进其活化，增加DNA和RNA的合成，进而促进蛋白质的合成；同时抑制蛋白分解，促进机体生 长。4、对离子转运的影响v增加细胞内钾浓度v原因：可以激活Na-K-ATP酶，促进K+内流，使 细胞外K

7、+降低，细胞内K+浓度升高。可纠正临床上细胞内缺钾，防止心梗时的心律失常。、其他作用胰岛素能引起交感神经兴奋和骨骼肌 血管扩张，可加快心率，加强心肌收缩力 和减少肾血流。近来报道胰岛素具有促进 细胞生长作用。作用机制体内过程l易被蛋白酶水解破坏，口服无效，需注射给药；l皮下注射吸收快，但代谢快，作用维持时间短；l肝、肾灭活，肝、肾功能不良者药物灭活时间延长；l起效快，可用于重症患者抢救；l为了延长作用时间，可制成中、长效制剂。加入碱性蛋白质（精蛋白 ）和锌，使其等电点接近 体液PH值，降低其溶解度 ，提高稳定性。这类制剂均为混悬剂，经皮下 或肌内注射后，在注射部位发 生沉淀，再缓慢吸收，作用维

8、 持时间延长。不可静脉注射。胰岛素制剂及其作用时间胰岛素制剂及其作用时间分 类药物注射途径作用时间（h）给药时间开始高峰维持 短 效正规胰岛素静脉立即0.52急救皮下0.512368餐前0.5h， 34次/日 中 效低精蛋白锌 胰岛素皮下248121824早餐或晚餐前 1h，12次/日珠蛋白锌 胰岛素皮下246101218长 效精蛋白锌 胰岛素皮下3616182436早餐或晚餐前 1h，1次/日【临床应用】1. 重症糖尿病（IDDM，I型 ）尤其是幼年型糖尿病，胰 岛素是唯一有效的治疗药物 。 2. 非胰岛素依赖性糖尿病（ NIDDM）经饮食控制或口服降糖药 未能控制者【临床应用】3. 继发性

9、糖尿病如因垂体疾病，胰腺疾病，胰腺切除，药物及化学物质等引 起的疾病。 4. 糖尿病发生各种急性或严重并发症者v 酮症酸中毒 非酮症高渗性糖尿病昏迷 其他：合并重度感染、消耗性疾病、甲亢、高热、妊娠 、创伤及手术的各型糖尿病； 5. 细胞内缺钾临床上合用葡萄糖、胰岛素，促进钾内流,纠正细胞内缺钾。【临床应用】5、重病恢复期加强胃纳，恢复体重v因胰岛素可以刺激胃酸分泌，也可以加强胃的活动功能，故有时病后用普通胰岛素4u皮下注射（饭前）以促进食欲，加强食物消化和利用，使病人的体力和精力得以恢复。6、治疗精神分裂症v（胰岛素休克疗法）临床上用大剂量的胰岛素引起低血糖性休克，对治疗精神分裂症有一定的疗

10、效。但有一定的危险性，故需在设备与护理条件比较好的医院中进行。不良反应不良反应1.过敏反应 一般反应轻微而短暂,如荨麻疹,血管 神经性水肿,偶见过敏性休克. 多为牛胰岛素所致. 可改用高纯度的 胰岛素或人胰岛素. 可用H1受体阻断药及糖皮质激素治疗. 常见症状： 多为胰岛素用量过大或未按时进食所致。此时患者 出现饥饿感，出汗，心悸，焦虑，震颤等症状。严 重者可出现昏迷，惊厥，休克，甚至死亡。 抢救办法： 一般轻者口服糖水。 重者应立即静脉注射50%的葡萄糖注 射液20-40ml进 行救治。 需特别注意： 有些老年患者发生低血糖时，往往缺乏典型症状， 迅速表现为昏迷，称为“无警觉性低血糖昏迷”。

11、2.低血糖症急性耐受： 常由并发感染，创伤，手术，情绪激动等应激状态所致。血中抗胰岛素物质（如肾上腺皮质激素）增多；酮症酸中毒时游离脂肪酸和酮体增多，妨碍葡萄糖的 摄取利用；胰岛素与受体结合减少。慢性耐受：体内产生抗胰岛素受体抗体；胰岛素受体水平发生变化，胰岛素与受体亲和力下降 ；葡萄糖转运系统异常，妨碍胰岛素正常发挥作用。3.耐受性-胰岛素抵抗【胰岛素制剂】v短效：正规胰岛素v中效：珠蛋白锌胰岛素v 低精蛋白锌胰岛素v长效：精蛋白锌胰岛素v此外，尚有两种纯制剂：v1）单峰胰岛素 2）单组分胰岛素胰岛素剂型选择胰岛素剂型选择v短效胰岛素：急需胰岛素者，如糖尿病酮症 酸 中毒、糖尿病昏迷、糖尿病

12、伴严重感染；v 先用短效、再用中效：幼年糖尿病患者；v 中效或长效：稳定型糖尿病患者；第二节第二节 口服降糖药口服降糖药一、磺酰脲类一、磺酰脲类二、双胍类二、双胍类三、葡萄糖苷酶抑制药三、葡萄糖苷酶抑制药四、四、胰岛素增敏药胰岛素增敏药五、其他五、其他一、一、磺酰脲类磺酰脲类常用药物 第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁）氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖） ：作用最强格列吡嗪（美吡哒）格列美脲（佳和洛）格列喹酮（糖适平）第三代：格列齐特（达美康）:作用温和，抗血小板药理作用药理作用l 降血糖作用降血糖作用 l 特点：对正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人均 有降血糖作用；对型糖尿病患者和胰腺切除的 动物无效.

13、 l 促进胰岛素释放； l 增强胰岛素与靶组织及受体的结合能力； l 通过激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂防酰转移 酶，促进葡萄糖利用以及糖原和脂肪的合成；l 机制：刺激胰岛B细胞释放胰岛素而发挥作用 。胰岛素葡 萄 糖 载 体葡 萄 糖Ca2 通道 Ca2磺酰脲类 去极化K 通道作作 用用 机机 制制刺激胰岛B细胞释 放胰岛素.首先磺酰脲类与 胰岛B细胞表面的 受体结合，使钾通 道阻滞，钙通道开 放，引起胰岛素释 放。故胰岛中至少 有30% 正常B细胞 是产生作用的必要 条件。药理作用药理作用l 抗利尿作用抗利尿作用l 对凝血功能的影响对凝血功能的影响氯磺丙脲、格列本脲通过促进抗利 尿激素分泌

14、和增强抗利尿激素的作 用而产生抗利尿作用。第三代磺酰脲类减少血小 板粘附聚集、降低血栓素 水平、增加纤溶酶原活性 ，可解决糖尿病人易凝血 和血管栓塞倾向等问题。l 长期应用降糖作用长期应用降糖作用抑制胰高血糖素的分泌； 提高靶细胞对胰岛素的敏感性； 增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力.临床应用临床应用 不良反应不良反应 1、主要用于轻、中型糖尿病患者， 用于胰岛功能尚存的、非胰岛素依赖 型糖尿病，且单用饮食控制无效者2、氯磺丙脲可治疗尿崩症1、胃肠反应 2、中枢神经系统症状3、粒细胞、血小板减少、胆汁郁 积性黄疸及肝损害4、低血糖症：药物过量引起持续 性低血糖。二、双胍类二、双胍类 l常用药

15、物l甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）l药理作用 双胍类的作用与磺酰脲类相比有两点不同 ： 能明显降低糖尿病患者的血糖；但对正 常人血糖无影响； 在胰岛功能丧失时仍有降糖作用。作用机制（1）抑制葡萄糖经肠道吸收。 （2）抑制胰高血糖素的释放。 （3）大量双胍类还能增加组织中糖的无氧 酵解，促进组织对葡萄糖的摄取，使葡萄 糖的利用增加。（4）降低糖原异生，使生成减少。临床应用不良反应 主要用于轻、中度型糖尿病患者； 尤其是单用饮食不能控制的伴有肥胖 的患者。 也可与胰岛素或磺酰脲类合用，治疗 对胰岛素耐受的患者。胃肠道反应 B12和叶酸缺乏：抑制B12经肠道吸收，产生 巨幼红细胞性

16、贫血 乳酸性酸血症、酮血症三、胰岛素增敏药三、胰岛素增敏药胰岛素抵抗（insulin resistance）是导致型糖尿 病的主要原因。胰岛素增敏药可降低机体胰岛素抵抗 性，使胰岛素能正常发挥作用。主要为噻唑烷二酮（thiazolidinedione）的衍生物 ，包括：罗格列酮（rosiglitazone）环格列酮（ciglitazone）吡格列酮（pioglitazone）恩格列酮（englitazone）等胰岛素增敏药胰岛素增敏药胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏：糖原异生和糖原分解产生过量葡萄糖肌肉组织：不能有效的利用葡萄糖 脂肪组织：产生细胞因子，释放脂肪酸脂肪酸动用激素抵抗素胰岛素受体激活的酶功能异常，可以引起胰岛素抵抗。脂肪组 织释放的脂肪酸可以阻断胰岛素受体底物I