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1、结核病的临床诊断进展长沙市中心医院肺科医院 李春香 2016年04月19日结核病流行现状 2015年报告结核病疫情： 2014年全球有960万人新发结核病,南非为45/万，我 国94/万；患病率全球为174/10万，南非为696/10万， 我国为89/10万；发病率全球为133/10万，南非为 834/10万，我国为68/10万。全球新发肺结核患者较 2013年（900万）稍有增加。发病患者中男性540万， 儿童100万，妇女320万。新发MDR-TB48万。150万人 死于结核病。在结核病高负担国家中南非的发病率和患病率继续排 名全球第一。发病人数前三位的国家为印度（220万） 、印度尼西亚
2、（100万）、我国（93万），这是近20年 来我国国际排名首次下降到第3位。2007-20082007-2008年全国年全国结结结结核病耐核病耐药药药药基基线调查线调查线调查线调查 ：vv初治涂阳肺初治涂阳肺结结结结核核总总总总耐耐药药药药率：率：35.16%35.16%，其中耐，其中耐 多多药药药药（MDR-TBMDR-TB）为为为为5.71%5.71%。vv复治涂阳肺复治涂阳肺结结结结核核总总总总耐耐药药药药率：率：55.17%55.17%，其中，其中 MDR-TBMDR-TB为为为为25.64%25.64%vv总总总总的耐多的耐多药结药结药结药结 核率核率:8.3%:8.3%，每年新，每
3、年新发发发发MDR-TBMDR-TB 患者患者1212万例。占全球万例。占全球总总总总数的数的1/41/4，位居全球第，位居全球第 2 2位。位。总广泛耐药率（XDR-TB)为0.68%,其中 初治患者为0.47%,复治患者为2.06%。结核病临床诊断进展结核病临床诊断进展v结核病的细菌学诊断 v结核病影像学诊断v结核病免疫学诊断v结核病分子生物学诊断v结核病的介入诊断v结核病病理学诊断一、结核病的细菌学诊断 结核病的细菌学诊断是结核病临床诊 断的重要依据之一，包括：v涂片、培养v一线、二线抗结核药物敏感试验（ DST)LED荧光显微镜发光二极管（LED）荧光显微镜在快速检测标 本中的抗酸杆菌
4、显示出了强大的优势：v1. 价格低廉；v2. 且不需要暗室；v3. 使用非常方便；v4. 其阳性率较高；v5. 且需时缩短。v2010年WHO推荐采用LED荧光显微镜代替传 统的荧光显微镜。 显微镜观察药物敏感试验测定法v显微镜观察药物敏感性测定法（ microscopic observation drug susceptibility, MODS）系集分枝杆菌培养 、初步菌种鉴定和药物敏感性试验（DST） 为于一体的新的快速诊断方法。2010年 WHO将其作为非商业用的培养和DST新方 法进行推荐。 结核病临床诊断进展v结核病的细菌学诊断 v结核病影像学诊断v结核病免疫学诊断v结核病分子生物
5、学诊断v结核病的介入诊断v结核病病理学诊断二、结核病影像学诊断v熟悉结核病的影像学特征，早期诊断结核病，尤 其是活动性肺结核，进行有效的隔离、治疗有重 要意义。结核病活动性判断通常依据痰涂片或痰 培养检测Mtb，然而需时较长，在有明确的细菌学 结果之前决定是否需要对患者进行抗结核治疗， 主要取决于影像学检查，CT是一个简单、快速而 又准确性较高的检查。CT在结核病中的应用v薄层CT扫描与痰涂片有一定关联性：结节星系征 和结节丛征、实变、厚壁空洞和虫蚀样空洞、支 气管不均匀增厚伴管腔狭窄或闭塞、微结节（树 芽征、腺泡结节和磨玻璃结节）和空洞的多叶分 布，以及较大的空洞在涂片阳性患者中的发生率 明
6、显高于涂片阴性患者。树芽征、腺泡结节和磨 玻璃结节对菌阴肺结核的诊断具有特征性。MRI在结核病诊断中的应用v脊柱结核早期由于缺乏典型临床特征，多依靠 影像学检查。MRI是早期脊柱结核最有效的检 查方法之一，可清晰显示病变部位组织机构， 非常敏感反映组织内水、蛋白质及脂肪的含量 变化。可反映早期脊柱结核的椎体炎性水肿、 轻微软组织肿胀、早期椎间盘炎、椎管内硬膜 外小脓肿等病理特征的能力。MRI在结核病诊断中的应用v在颈椎结核时形成咽喉壁脓肿、胸椎结核时形成 椎旁脓肿、腰椎结核时形成腰大肌脓肿伴钙化， 呈现典型脊柱结核的特异性表现。MRI能准确反映脊柱结核各期的病理改 变，清楚地显示病变及邻近结构
7、的受累情况 。MRI在结核病诊断中的应用vMRI在结核性脑膜炎中能清晰显示结脑的部 位、范围和性质。可表现出：密度轻度增加 的小盘状单发或多发病变，周围伴有水肿； 高密度小盘状病变或大而不规则的联合病变 ，周围不伴水肿即结核球。MRI在渗出物、 结核球、脑梗死、脑水肿阳性征象发现率高 于CT。颅内结核影像学分型专家共识v2015年分会组织制定并发表，将颅内结核病按照病变部位分为脑膜结 核，脑实质结核，混合型三种。分型简单实 用，是我国第一个颅内结核影像学分类标准 。结核病临床诊断进展v结核病的细菌学诊断 v结核病影像学诊断v结核病免疫学诊断v结核病分子生物学诊断v结核病的介入诊断v结核病病理学
8、诊断三、结核病免疫学诊断2005年，美国CDC首次公布使用第一种-干 扰素释放试验（IGRA）即QFT-G方法（ QuantiFERON Gold Test）检测Mtb感染，此后 美国FDA又批准了2种新IGRAs辅助诊断潜伏Mtb 感染和活动性结核病，包括QFT-GIT（ QuantiFERON-TB Gold In-Tube test）和T- Spot（the T-SPOT.TB test）。近年来，IGRAs在诊断潜伏性结核感染和结 核病临床诊断中的应用越来越广细胞免疫学诊断-IGRAs试验v 人体初次感染结核杆菌后使T淋巴细胞致敏，转 化为记忆T淋巴细胞，当人体再次接触结核杆菌后 ，会
9、迅速产生效应T淋巴细胞，产生多种细胞因子 发挥免疫学效应，其中IFN-r是细胞免疫介导产生 的最为关键的细胞因子。v因此，应用结核特异性抗原ESAT-6和CFP-10两 种小分子蛋白来检测效应T淋巴细胞分泌IFN-r浓 度或效应T淋巴细胞数量就可以判断机体是否存在 结核杆菌感染。细胞免疫学诊断-IGRAs试验由于效应T细胞存活时间短（6周左右），具有特 异性，可以作为机体是否正处于被感染的指标。 特异性好：美国FDA数据：特异性97.1%（297/306）国内临床数据：特异性94.1%（478/508） 灵敏度高：美国FDA数据：灵敏度95.6%（175/183）国内临床数据：灵敏度95.3%
10、（624/655） 快速简便：简单的血液检测，隔天报告结果。细胞免疫学诊断-IGRAs试验v敏感性高：结核感染引起的细胞免疫反应早 于细菌学及影像学表现；v无需带菌标本，适用于菌阴肺结核及肺外结 核的鉴别诊断；v不受卡介苗与绝大多数环境NTB影响（堪萨 斯分支杆菌、海分支杆菌、苏加分支杆菌除 外）；受个体免疫功能低下影响小。应用IGRAs注意事项：vIGRAs技术要求复杂，应严格按照操作程序进行；v采集外周血标本，无需空腹，须肝素抗凝，不得使用乙二 胺四乙酸（EDAT）抗凝；v采血量要求：2岁以下儿童2-3ml，其他患儿4-6ml，免疫 低下/免疫抑制患者6-8ml；v样本室温（1525度）保
11、存和运输，不得冷冻/冷藏；v样本采集后4小时内送到实验室，8小时内完成标本处理；v1周内有输血史或做过PET-CT的患者会影响血液淋巴细胞 分离，大剂量免疫抑制剂使用者，建议1-2周后在进行检 测；v运输过程中防止颠簸，避免样本溶血影响实验结果。细胞免疫学诊断-IGRAs试验v（1）用于LTBI诊断，但尚无充分依据支持 其在中低收入国家使用；v（2）IGRAs和TST均不能准确预测结核感 染者发生结核病的风险；v（3）IGRAs和TST均不能用于活动性结核 病的诊断。 T-SPOT阳性的意义结结核中 毒症状既往结结 核病史抗结结核 治疗疗史无病灶稳稳定 病灶活动动病 灶临临床诊诊断干预预措施无
12、无无无结结核潜伏 感染随访访/高危 人群预预防治 疗疗有无无无结结核感染诊诊断性治 疗疗 无有/无有/无有/无陈陈旧性结结 核病随访观访观 察有有/无有/无有/无结结核复发发 ？随访观访观 察/ 诊诊断性治 疗疗 有/无有/无有/无有复发发/新病 例抗结结核治 疗疗 有/无有/无有/无有/无有/无有/无NTM感染 ？菌型鉴鉴定北京胸科医院，高孟秋，-干扰素释放试验检测结果的临床意义解读 中华结核和呼吸杂志，2014年10月MTB潜伏感染管理指南v2015年WHO发布了针对MTB潜伏感染者的 “MTB潜伏感染管理指南”，其中主要建议包 括：（1）对于人免疫缺陷病毒（HIV)感染 、与肺结核接触的
13、成人和儿童、抗肿瘤坏死 因子(TNF)治疗后、接受透析、准备器官或 血液移植以及矽肺患者建议开展系统性 MTB潜伏感染的检测和治疗。检测方法包 括r-干扰素释放试验(lGRAs)和结核菌素皮 肤试验（TST);MTB潜伏感染管理指南v(2)对于羁押人员、医务人员、高负担国家 的移民、无家可归及药物滥用者开展系统性 MTB潜伏感染的检测和治疗；(3)对于糖尿 病患者、嗜酒者、吸烟者及低体重者不建议 开展系统性MTB潜伏感染检测；（4）在检 测MTB潜伏感染前应询问是否有结核病症 状，必要时需进行X线或CT等检查。(5)推 荐的治疗方案包括：6个月或9个月INH，3 个月INH+利福喷丁1次/w,
14、3-4月INH+RFP。结核病血清学诊断血清学诊断是通过检测结核患者或受感染者 血液中相应抗体来进行诊断，该法快速廉价，易 于操作，且避免了生物安全问题，用于结核病的 辅助诊断已有近40年历史。 2011年WHO结核病诊治报告建议：鉴于血清 学试验的高假阳性和假阴性率，强烈建议不能用 于肺结核和肺外结核病的诊断。结核病临床诊断进展v结核病的细菌学诊断 v结核病影像学诊断v结核病免疫学诊断v结核病分子生物学诊断v结核病的介入诊断v结核病病理学诊断（一）Xpert MTB/RIF检测法vXpert MTB/RIF技术是集痰标本处理、DNA 提取、核酸扩增、Mtb特异核酸检测、利福 平耐药基因rpo
15、B突变检测于一体的结核病 和耐药结核病快速诊断方法。v全过程只需105 min，自动化完成，无需生 物安全需求。v2010年12月，WHO批准了Xpert MTB/RIF 的应用并作为结核病及利福平耐药结核病的 主要诊断工具，该技术也被WHO誉为结核 病诊断中革命性的突破，Xpert MTB/RIF检测法v有研究显示，该方法检测鼻咽分泌物中 MTB的敏感性为30%-56.3%；在培养阴性 的肺结核患者肺泡灌洗液中的敏感性可达 48.7%；在胃液的敏感性为68.8%，特异性 为99.3%。适用于Xpert MTB/RIF检测的临 床标本包括痰、胃液、脑脊液、非呼吸道标 本（淋巴结和其他组织），由
16、于尚无在大便 、尿、或血液标本中的诊断数据，不建议采 用上述标本用于Xpert MTB/RIF检测。 Xpert MTB/RIF检测v中华临床感染病杂志2016年第9卷第1期一篇报道：纳入患者652例，399例确诊为肺结核， Xpert MTB/RIF 检测阳性151例，其中肺结核149例、肺部感染1例、肺癌 1例； Xpert MTB/RIF、痰涂片镜检和MGIT培养检测结核 分枝杆菌的敏感度和特异性分别为37.3%（149/399） 99.2%(251/253); 17%(68/399) 和98.8%（ 250/253); 37.8%(151/399)和95.6%（242/253)。 Xpert MTB/RIF检 测敏感性显著高于涂片镜检(p0.01),与MGIT培养相比差 异无统计学意义。特异性三种方法无差异。对Xpert MTB/RIF检测和MGIT培养均为阳性的141例进行耐利福平 检测， Xpert MTB/RIF检测出12例耐药，以液体药敏法为 金标准Xpert MTB/RIF检测敏感性为100%，特异性为 97.3%。（二）分子线
