共刺激分子与免疫调节

《共刺激分子与免疫调节》由会员分享，可在线阅读，更多相关《共刺激分子与免疫调节（84页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、共刺激分子与免疫调节共刺激分子与免疫调节 苏州大学苏州大学 医学部医学生物技术研究所医学部医学生物技术研究所 省省/ /部共建干细胞与生物医用材料重点实验室部共建干细胞与生物医用材料重点实验室 江苏省临床免疫研究所江苏省临床免疫研究所张学光张学光 生命活动的基本形式：刺激应答物理化学生物神经内分泌免疫神神 经经 系系 统统内分泌系统内分泌系统免疫系统免疫系统垂体激素垂体激素激素激素细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子激素激素神经递质、神经肽神经递质、神经肽可感知刺激可感知刺激抗原抗原 刺激刺激免疫（Immunity）是从拉丁语Immunitas而来 ，其原意是指免税（Except from “ch

2、arges”）， 引伸为免除疾病。免疫（Immunity）是指机体接触抗原性异物（ 如多种微生物后），产生一种特异性排除这些抗原 异物的保护性生理反应。免疫学(Immunology)源于疫苗的研制和各种传 染病的特异预防，进而以研究机体的免疫系统对非 己抗原（包括肿瘤）的应答及其机理、免疫生理和 病理的细胞及分子基础为基本内容。固有免疫与适应性免疫AntibodyAntigenTh cell Antigen processing, presentingTh1Th2B cellCTLAPCplasma cell固有免疫应答是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线， 并启动和参与适应性免疫应答 执行固

3、有免疫功能吞噬细胞、NK 细胞 执行适应性免疫功能T、B 淋巴细11th century:Chinese used driedcrusts of smallpox as “vaccine” The notion of immunity to disease is ancient Noticed that milkmaides that had contracted cowpox did NOT get smallpox Test on an 8 year old boy, injected cowpox into him Follwed by exposure to smallpox Vacc

4、ine was invented (latin vacca means ”cow”)1798: Edward Jenner smallpox vaccine2011诺贝尔医学/生理奖 今年的诺贝尔生理/医学奖授予 了三位免疫学家ules A. Hoffmann、Bruce A. Beutler和 Ralph M. Steinman，Bruce Beutler和Jules Hoffmann，获 奖理由是“先天免疫激活方面的 发现”；Ralph Steinman，获奖 理由是“发现树突状细胞及其在 获得性免疫中的作用”。 这三位科学家发现了免疫系统激活的关键原理，而且已经成为对抗传染病的疫苗和对抗

5、癌症的新方法的发展关键。诺贝尔生理学与医学奖评委 会对他们成果的评论是：“发现了免疫应答的守门人，从而彻底革新了我 们对于免疫系统的认识”，美国白血病和淋巴瘤协会认为，“三人科学家的 研究工作形成免疫治疗的基础，为癌症治疗的发展奠定了基础”。 自身和非己分辨的失误与疾病的发生自身和非己分辨的失误与疾病的发生自身免疫性疾病和肿瘤均与自我识别异常相关 导致免疫应答异常（免疫耐受改变） 外因 （抗原）免疫系统 免疫应答异常（体液、细胞免疫） 内因 （遗传）正常的“自身”“非己”分辨自身非己保持内环境稳定清除异物不力将“非己”作为“自身”将“自身”作为“非己”滥杀“无辜”肿瘤，持续感染自身免疫病免疫系

6、统的自我感知和反馈调节免疫系统的自我感知和反馈调节机体免疫应答反馈调节及其机制一直是机体免疫应答反馈调节及其机制一直是 本领域研究的热点科学问题。本领域研究的热点科学问题。内环境稳定内环境稳定自身抗原非己抗原T T免疫细胞T TT TT T应答应答T T激发性受体和抑制性受体激发性受体和抑制性受体 正正/ /负性调控的可溶性介质负性调控的可溶性介质 效应细胞和调节细胞效应细胞和调节细胞 效应分子和调节分子表达调控效应分子和调节分子表达调控 识别识别生理性自身免疫生理性自身免疫抗病性免疫抗病性免疫效应效应免疫应答的四大要素免疫应答的四大要素 特异性免疫应答的核心是淋巴细胞识别抗 原后的有效活化S

7、pecific immune responseAntigen Th cellAntigen processing presentingAPCTh1 Th2B cellCTLplasma cell AntibodyDCs是目前已知体内功能 最强的APC，在固有免疫 和适应性免疫应答中发 挥重要作用调节调节细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫（1 1）（2 2）（3 3）（4 4）Th17 Treg一、共同刺激分子概述一、共同刺激分子概述共刺激信号（costimulatory signals）及共刺激分子（costimulatory molecules）又称协同 信号（cosignal )和协同信号分

8、 子（cosignal molecules) 是1970年 由Brestcher和Cohn在T细胞 激活双信号学说基础上首先 提出并证实的。ABT T细胞激活的协同信号模式细胞激活的协同信号模式共刺激分子（costimulatory molecules）调节性表达、相互作用及其信号传递在非常复杂的免疫应答过程中，起着极其重要的作用：有效激发、适度效应和适时中止。共刺激分子的分类共刺激分子的分类（一）根据分子结构分类：（一）根据分子结构分类：1 1、免疫球蛋白超家族、免疫球蛋白超家族2 2、TNF/TNFR TNF/TNFR 家族家族3 3、TimTim家族和家族和SLAMSLAM家族家族Imm

9、unoglobin SuperfamilyReceptorLigandCD28B7-1/B7-2 CTLA-4B7-1/B7-2 ICOSB7RP-1/ B7-H/GL50 PD-1/?B7-H1/B7-DC CD2LFA-3 LFA-1ICAM-1/2/3 ?B7-H3 ? BTLAB7x/B7-H4 HVEM/LIGHTTNF/TNFR FamilyReceptorLigandCD40CD40L OX40OX40L 4-1BB4-1BBL CD30CD30L CD27CD70 RANKRANKL CD95CD95L TNFR HVEM/DcR3/LTRTNF LIGHTReceptorLi

10、gandTim-4Tim-1sema4ATim-2galectinTim-4?Tim-5,6,7,8TIM FamilySLAM(signaling lymphocyte activation molecule) 6个免疫球蛋白样样受体 ：SLAM (CD150)2B4 (CD244)Ly-9 (CD229)NK-T-B抗原（NTB-A）CD84CD2样样受体（二）根据功能分类：1、正性共刺激分子2、负性共刺激分子正性共刺激分子正性共刺激分子 介导正性信号介导正性信号CD80CD80B7-H4 (B7S1, B7x)CD80GL50CD28ICOSCD80CD80HVEM4-1BBCostim

11、ulationCD80OX40CostimulationCostimulationCostimulationCostimulationCD86LIGHT4-1BBLOX40L负性共刺激分子负性共刺激分子 介导负性信号介导负性信号CD80B7 -H4 (B7S1, B7x)CD80CD80CD80CTLA-4PD-1CD80CD80?BTLACoinhibitionCD80?CD80CD86PD-L1PD-L2CoinhibitionCoinhibitionCoinhibitionCoinhibition ?B7H4HVEMB7H3共刺激分子的本质取决于两个因素共刺激分子的本质取决于两个因素同一

12、配体由于与其结合的特异性受体不同，可产生协同刺激或协同抑制作用 CD28CD80/CD86正性共刺激信号正性共刺激信号CTLA4CD80/CD86负性共刺激信号负性共刺激信号 正性共刺激分子正性共刺激分子/ /协同刺激分子协同刺激分子 增强增强TCRTCR信号介导的免疫应答信号介导的免疫应答 负性共刺激分子负性共刺激分子/ /协同抑制分子协同抑制分子 抑制抑制TCRTCR信号介导的免疫应答信号介导的免疫应答根据共刺激分子介导的功能：根据共刺激分子介导的功能：共刺激分子和共抑制分子共刺激分子和共抑制分子（一）均以受体与配体相互作用的形式介导信号，其中一个呈持续性表达，另一个为诱导性表达，形成调节

13、网络。共刺激分子信号传递特点共刺激分子信号传递特点CytokineCD40L-CD40CD28-B7-1/B7-2CD4/CD8-MHC Class II/I TCR Ag MHC Class II/I LFA-1-ICAMCD40LCytokineCytokineT CellAPCAdhensionTumor Cellor伴随共刺激分子的双向信号现象的发现，全面认识共刺激分子 和信号在特异性免疫应答中的作用，不仅要探讨正向信号介导 的生物学效应，而且要研究逆向信号所致的免疫调节作用。增殖分泌细胞因子信号的传递往往呈双向性4-1BB表达细胞4-1BBL4-1BBL表达细胞受体配体信号流共刺激分

14、子以往分子称之谓受体或配体，以表 达信号传递的方向（二）共刺激分子不论受体还是配体，均可以介导相应的信号，形成“逆向共刺激信号” 或“双向信号”的新观点。 正性共刺激分子正性共刺激分子CD28/B7-1/2CD28/B7-1/2、ICOS/GL50ICOS/GL50、4-4-1BB/4-1BBL1BB/4-1BBL、OX40/OX40LOX40/OX40L等和等和负性共刺激分负性共刺激分子子CTLA-4/B7-1CTLA-4/B7-1（B7-2B7-2）、）、PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1（PD-PD-L2L2）、）、BTLA/HVEMBTLA/HVEM等的受体等的受体/ /配体在配

15、体在T T细胞活化细胞活化过程中呈现调节性共表达，这对效应过程中呈现调节性共表达，这对效应T T细胞在外细胞在外周免疫应答中实现自我调节，从而使机体能够周免疫应答中实现自我调节，从而使机体能够有效地启动特异性免疫应答、维持该应答的精有效地启动特异性免疫应答、维持该应答的精确与平衡并适时终止之具有重要的调控作用。确与平衡并适时终止之具有重要的调控作用。What is immunological synapse?the interface between T the interface between T cells and APCcells and APC免疫突触在免疫突触在T T细胞活化中起重

16、要作用，并有多种共刺激分子细胞活化中起重要作用，并有多种共刺激分子参与和调节免疫突触的形成和信号的转导，如参与和调节免疫突触的形成和信号的转导，如B7-CD28B7-CD28、ICAM-1-ICAM-1-LFA-1LFA-1。“ “突触突触” ”源于希腊语，即源于希腊语，即“ “接触接触” ”的意思。近几年的意思。近几年Paul Paul and and SederSeder等借鉴生理的等借鉴生理的“ “神经突触神经突触” ”和和“ “神经肌肉连接神经肌肉连接” ”概念而首先提议概念而首先提议使用使用“ “免疫突触免疫突触” ”的概念。的概念。 CD40CD40配基化能募集配基化能募集LMP1LMP1分子与其他分子一起形分子与其他分子一起形 成脂筏（成脂筏（lipid rafts)lipid rafts)并传递并传递信号信号A A：未刺激细胞：未刺激细胞CD40CD40（绿）和（绿）和LMP1LMP1（红）的表达（红）的表达B B：CD40LCD40L刺激后