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1、临床药理学安徽医科大学药学院第1章 绪 论李 俊 教授 引言 临床药理学发展概况 临床药理学研究的内容 临床药理学的职能 新药的临床药理评价 临床试验方法学 临床试验的道德要求 引 言 临床药理学的概念、发展概况、主要研究 内容和主要职能 简述了临床试验、期的主要 内容 对临床药理试验设计的主要方法及其应用 作了评述 简要阐述人体试验必须遵循的最高宗旨和 根本原则临床药理学(clinical pharmacology) 概念：是药理学科的分支，是研究药物在人体内 作用规律和人体与药物间相互作用过程的 一门交叉学科。它以药理学与临床医学为 基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动 力学或药动学)、药
2、物效应动方学(简称药 效学)、毒副反应的性质和机制及药物相 互作用的规律等。 促进医药结合 基础与临床结合 指导临床合理用药 推动医学与药理学发展目 标主要任 务 对新药的有效性与安全性做出科学评价， 通过血药浓度监测调整给药方案，安全有 效的使用药物； 监察上市后药物不良反应，保障人民用药 安全； 通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病 人的治疗。药 物机 体药物效应动力学（药效学，药效动力学）药物代谢动力学（药动学，药代动力学）作用、作用机理吸收、分布、 代谢、排泄第1节 临床药理学发展概况 国外临床药理学的发展简介 我国临床药理学的发展简介国外临床药理学的发 展简介 概 述 20世纪30年
3、代 提出临床药理学概念 1947年 美国首次授予临床药理学代表人物 Harry Cold教授为院士 1954年 John Hopkins大学建立第一个临床 药理室 1972年 瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学 院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药 理室接纳各国学者进修 1967年 意大利于在欧洲第一个成立了全国 临床药理学会 1971年 美国也正式成立了临床药理学会 国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床 药理学的发展特地建立了临床药理专业组 。机构建设及国际 会议 1980年 在英国伦敦召开了第一届国际临床 药理学与治疗学会议 1983年和1986年分别在美国华盛顿和
4、瑞典 斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临 床药理学与治疗学会议 以后大约3年召开一次国际临床药理学与 治疗学会议我国临床药理学的发展简介建立临床药理研究机构建立学术机构、出版专著、开展学术交流 活动建立药物临床研究基地1、建立了临床药理研 究机构 1980年 卫生部在北京医学院成立临床药理 研究所 1984年 卫生部相继建立临床药理培训中心 1980年以来全国先后在北京、上海、安徽 、江苏等地的筹建临床药理研究或教学组 织机构2、建立学术机构、出版专著、开展学 术交流活动 1982年 在北京成立了“中国药学会药理学会临床 药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级 分会，即中国药理学会临床药
5、理专业委员会。 出版著作：临床药理学(上、下册，徐叔云等主编)临床药理学(李家泰主编)临床药理学(徐叔云主编) 1985年 经国家科委批准中国临床药理学杂志 创刊。 自1979年以来，先后举行了7次全国性的临床药 理学术研讨会。3、建立药物临床研 究基地 卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较 强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究 机构，组建了多个卫生部临床药理基地。 国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学 、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等 邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来， 形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。 国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充 原卫生部
6、药政局建立的法规与技术指导原则， 组建了药品审评专家库。第2节 临床药理学研究的 内容 药效学研究 药动学与生物利用度研究 毒理学研究 临床试验 药物相互作用研究1、药效学(pharmacodynamics)研 究 定义：研究药物对人体(包括老、幼 、正常人与病人)生理与生化功能的 影响和临床效应，以及药物的作用原 理。 简言之，即研究药物对人体的影响。药效学研究 目的：确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身 上能得到最大的疗效和最少的副作用；观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之 间的关系。lowlowhigh high toxictoxicterminationterminationdurat
7、iondurationonsetonsetTherapeutic Therapeutic responseresponseSigns of Signs of toxicitytoxicityNo No identifiable identifiable responseresponseDrug concentration at blood plasmaDrug concentration at blood plasma 时量（效）曲线：时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的药物的血浆浓度（或药效）随时间的 推移而发生变化的曲线推移而发生变化的曲线. .timetime最高安全浓度最小
8、有效浓度血 药 浓 度时 间03691215182124量反应量效曲线 ECmin EC50 Emax 效价 效能2、药动学(pharmacokinetics)与生物利用度(bioavailability)研究 药动学 研究药物在正常人与患者体 内的吸收、分布、代谢和排泄的规律 性 简言之，即研究机体对药物的处理。 通常用房室模型进行模拟。3 C-T 曲线IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室生物利用 度 用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入 血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有 效性的常用指标。 药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物 的吸收和肝脏首关效应的影响。 分类：绝对生物
9、利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂 的曲线下面积之比相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服后的曲线下面积之比TimeBlood Drug ConcentrationArea 1Area 2CmaxCavg3、毒理学(toxicology)研究 定义：在研究药物疗效时应同时观察药物 可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应 和继发性反应等。 在用药过程中应详细记录受试者的各项主 、客观症状，并进行生化检查，出现反应 时，应分析其发生原因，提出可能的防治 措施。4、临床试验(clinical trial) 评价新药的疗效和毒性，均必须通过 临床试验做出最后判断 我国1999年5月1日实施药品审批办
10、 法将我国新药的临床试验分为四期 期临床试验：初步的临床药理学及人体 安全性评价试验。观察人体对于新药的耐 受程度和药物代谢动力学，为制定给药方 案提供依据； 期临床试验：随机盲法对照临床试验。 对新药有效性及安全性做出初步评价，推 荐临床给药剂量； 期临床试验：扩大的多中心临床试验。 应遵循随机对照原则，进一步评价有效性 、安全性； 期临床试验：新药上市后监测。在广泛 使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见 不良反应)。5、药物相互作用(drug interaction)研究 定义：指两种或两种以上的药物合并或先 后序贯使用时，所引起的药物作用和效应 的变化。 药物相互作用可以是药物作用的增
11、强或减 弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益 的治疗作用，或者是产生有害的不良反应 。 注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在 人体内相遇而产生的不良反应。强力结结合药药 被置换药换药 结结果 长效磺胺药、水杨 酸类、香豆素类磺酰脲 类血糖过低保泰松、水杨酸类香豆素 类凝血时间延长、 出血 乙胺嘧啶奎宁奎宁霉素性增强速效磺胺类、水杨 酸类 甲氨喋 呤 甲氨喋呤毒性增 强 临床上常见药物相互作用影响药物吸收的相互作用pH 胃排空、肠运动 复合物形成较快或较慢 不完全或更完全吸收机制结果Drug BDrug ADrug B + Drug A联合用药数 (种)不良反应发生率 (%)2-546-101
12、011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率第3节 临床药理学的职能 概述： 新药的临床研究与评价 市场药物的再评价 药物不良反应监察 承担临床药理教学与培训工作 开展临床药理服务1、新药的临床研究与评价历史发展： 20世纪80年代以来，西方发达国家先后制 定“药物临床试验质量管理规范”(good clinical practice，GCP) 1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统 一各国规范问题，每隔2年举行一次国际 协调会议(international conference Of harmonization，ICH)， 1993年WHO公布药物临床试验管理规范 我国
13、1992年开始起草GCP，经7次修 订，1998年3月由卫生部批准颁布试 行 1999年国家药品监督管理局组织专家 进行修定，同年5月1日发布实施。新药的临床研究与评价是临床药理学研究 的重点药品注册管理审评办法将新药临床试验分 为、和期必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位 在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究 负责单位和承担单位 新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则 必须符合中国GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的 可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。2、市场药物的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反 应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否 符合安全、有效
14、、经济的合理用药原则药物再评价的结果也是遴选国家基本药物 、非处方药物等的重要依据市场药物的再评价工作 分类：根据上市药物已存在的问题，设计临床研 究方案进行对比研究是进行流行病学调查研究，对再评价品种 的安全有效性进行评价3、药物不良反应监察要合理、安全、有效地用药，首先必须对 药物可能发生的不良反应(adverse drug reactions，ADRs)谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其 ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物 的上市后监察，完成对一个新药的全面评 价 药物不良反应监察历史 发展： 20世纪60年代 西方国家发生沙利度胺事件 澳大利亚、意大利、英国、美国等
15、西方国 家率先建立了医药人员自愿报告药物不良 反应制度。 全球形成药物不良反应监察的国际网络， 该中心不仅收集各成员国的ADRs报告， 还定期通报药物安全信息。近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代 药药 品 中 毒 事 件 19351937 用二硝基酚减肥，引发发白内障、骨髓抑制，死亡 177人（美） 1937 磺胺醑剂剂（二甘醇）口服死170人（美） 19371939 用孕激素保胎，治先兆流产产，女婴婴600多例生殖器 官男性化（美） 19541956 有机锡锡(Stalinon)制剂剂治疗疮疗疮 ，死亡100人(法) 19591961 反应应停(Thalidomide)灾难难，畸胎出生2000 10000人，（德、西欧） 19661972 氯氯碘喹喹啉治阿米巴病，出现严现严 重数千例至万余例 的亚亚急性髓鞘视视神经经病变变 (日本) 其他 甘汞(应应用百年)，氨基比林(应应用47年)发现发现 骨髓抑制阿司匹 林(应应用 39-50)确证证可致胃出血，氯氯酶毒应应用多年发现发现 髓抑 制。 我国自1989年成立卫生部药品不良反应监
