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1、第十七章第十七章 包合物的制备技术包合物的制备技术一、概述 包合技术系指一种分子被包藏于另一种 分子的空穴结构内，形成包合物（ inclusion compound）的技术。 包合物由主分子和客分子两种组分组成 ，具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)，被包合到主分子空间中 的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。 药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。 包合物根据主分子的构
2、成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又 分为管形包合物、笼形包合物和层性包合物。 包合物的稳定性主要取决于两组份间的Vander Waals力。 包合过程是物理过程而不是化学反应。 包合物的类型:管状包合物：是 由一种分子构成管状或 筒形空洞骨架，另一种 分子填充其中而成。尿 素、环糊精、硫脲、去 氧胆酸等均能与客分子 形成管状包合物。层状包合物 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于 表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物 。非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯 增溶，其结构也可认
3、为是层状包合物。 笼状包合物 是客分子进入由 几个主分子构成 的笼状晶格中而 成的包合物。 其空间完全闭合 且包接过程为非 化学结合，包合 物的形成主要取 决于主分子和客 分子的大小。 单分子包合物：单分子包合物由单一的主分子和单一 的客分子形成包合物。例如环糊精（C D）常用为单一的主分子，它具有管状 的空洞。 分子筛包合物或高分子包合物：此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。 原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状 空洞，包接客分子而形成高分子包合物。二、常用包合材料 （一） 环糊精 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀 粉经酶解环合后得到的由612个葡 萄糖分子连接而成的环状低聚
4、糖化 合物。 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡 萄糖分子通过-1，4苷键连接而成 ，分别称为-CD、-CD、-CD。-CD的环状构型 CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中 空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH） 位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH） 位于宽边处。 环筒外面是亲水性的表面，内部则是一 个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以 依据空腔大小进行分子识别。 CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用 都相当稳定，与某些有机溶剂共存时， 能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同 溶剂中的溶解度不同而进行分离。 环糊精包封药物的立体结构 伯羟基仲羟基 -CD在室温下水中溶解度仅为1.85%（ w/
5、v），其水溶性比没有环合的低聚糖同 分异构体要低得多，其原因是：-CD是 晶体,其晶格能高，故水溶性差；-CD 的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围 水分子形成氢键的可能性下降，故水溶 性差。 通过对-CD分子进行化学结构修饰，破坏-CD的晶格结构（使晶体变成易 溶于水的无定形结构）； 减少仲羟基 的数目（如进行取代反应等），可以大 大提高-CD的水溶性（例如-CD衍生 物的水溶性较大）。各种环糊精的一般性质各种环糊精的一般性质 -CD在不同温度的水中溶解度温度（ ）20406080100溶解度 （g/L）183780183256（二）环糊精衍生物 CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可 改善CY
6、D的某些性质。（1）水溶性环糊精衍生物（2）疏水性环糊精衍生物可提高难溶性药物的溶解度， 促进药物的吸收。常用做水溶性药物的包 合材料，以降低水溶性 药物的溶解度，使其具 有缓释性。 由于在-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和 14个仲羟基，其分子内（或分子间）的 氢键阻止水分子的水化，使-CD水溶性 较小。 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等 基团引入到-CD分子中与羟基进行烷基 化反应（例如形成羟丙基-CD），可 以破坏分子内氢键的形成，使-CD的理 化性质特别是水溶性发生显著改变。 -环糊精的衍生物 衍生化反应的类型烷基化：如-CD与硫酸二甲酯（或溴 甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物
7、：二甲基-CD或三甲基-CD ； 羟烷基化：在碱性条件下，-CD 与 环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、 水溶性的2-羟丙基-CD 。 分支化支链-CD 衍生化：在异淀粉 酶作用下，-CD 与麦芽糖作用可生成 6-O-麦芽糖基-CD。三、包合作用的影响因素1、主客分子的结构与性质 2、主客分子的比例 3、包合条件 4、包合作用竞争性（一）主客分子的大小客分子的大小和形状应与主分子 的空穴相适应才能获得性质稳定的包 合物。客分子太大性质不稳定 客分子太小包合不稳定1、主客分子的结构与性质（二）药物极性的影响 在环糊精的空洞内，非 极性客分子更容易与疏水性 空洞相互作用，因此疏水性 药物、非解离型
8、药物易被包 合。 2、主客分子的比例 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的 空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一 定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。 一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:1时 ，会形成较稳定的单分子化合物。3、包合条件 不同的饱和方法、包合温度、搅拌速 率及时间、干燥过程的工艺参数等均 可影响包合效率。 如制备胆酸-H-CD 包合物，分别用 饱和溶剂法、研磨法、超声法，得到 的包合率分别为39.3%、61.4%、69.9%4、包合作用的竞争性 包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水 溶液中）与客分子药物处于一种动态
9、平衡 的状态： CD + G CDGKRKD式中：KR为结合速度常数，KD为解离速度常数。 从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CDG的生 成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱和 状态）。 在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产 生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影 响包合效果。 四、常用的包合技术（方法） 饱和水溶液法 研磨法 超声波法 冷冻干燥法 喷雾干燥法 液-液或气-液法 （最常用的方法为前三者） （1）饱和水溶液法 将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油 按一定的比例混合，在一定温度和一 定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、 过滤、干燥，即得环糊精的包合物。 制备
10、条件：影响包合率的主要因素 有投料比、包合温度、包合时间、搅 拌方式等；客分子为油时，一般认 为投料比为-CD:油=6:1时，包合效 果比较理想;包合时间30分钟以上。（2）研磨法 环糊精中加入2-5倍量的水研匀 ，加入客分子药物量，在研磨 机中充分混匀研磨成糊状，经 低温干燥，溶剂洗涤，再干燥 ，即得包合物。在工业化大生 产中，目前采用胶体磨研磨制 备包合物。（3）超声波法 将环糊精饱和水溶液中加 入客分子药物，混合后用 超声波处理，将析出沉淀 溶剂洗涤、干燥，即得稳 定的包合物。（4）冷冻干燥法和喷雾干燥法 对受热干燥过程中易分解且 易溶于水的药物，可以采用 冷冻干燥的方法制备包合物 。
11、喷雾干燥法适用于遇热较稳 定、难溶性或疏水性药物。五、包合物的物相鉴定 药物与CYD是否形成包合物，可根据包 合物的性质和结构状态，采用下述方法 进行验证，必要时可同时用几种方法。X射线衍色法红外光谱法核磁共振法荧光光度法圆二色谱法 热分析法薄层色谱法紫外分光光度法相溶解度法（一）相溶解度法 溶出度法不仅用于包合物的生成，也 可以证实或评价形成包合物的增溶效 果，其方法是通过绘制溶解度曲线进 行判断。 通过测定药物在不同浓度的环糊精溶 液中的溶解度，绘制溶解度曲线。以 药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横 坐标作相溶解度图。从曲线上判断是 否生成包合物。 （二）X-射线衍射法 X-射线衍射法是一种
12、鉴定晶体化合物 的常用技术，各晶体物质在相同的角 度处具有不同的晶面间距，从而显示 衍射峰。 例如，在萘普生（NAP）的包合物鉴 定中，机械混合物显示了萘普生和 -CD的衍射谱重叠，而包合物的衍射 峰很少、强度小且很宽，从而表明： 该包合物是无定形状态，包合物已经 形成（如图所示）。 图 NAP及其-CD的包合物等的X-射线谱1.NAP 2.-CD 3.机械混合物 4.包合物（三）热分析法 热分析法中包括差热分析法（ differential thermal analysis，DTA）和 差示扫描量热法（differential scarnning calorimetry，DSC）是鉴定 是否
13、形成了包合物的常用检测方法。 鉴定时测定客分子药物、环糊精、包合 物、物理混合物各自的DTA曲线，由DTA 曲线上的吸收峰及温差的变化可显示包 合物是否形成。 （四）红外光谱法 红外光谱法是比较药物包合前后在红外 区吸收的特征，根据吸收峰的变化情况 （吸收峰的降低、位移或消失），证明 药物与环糊精产生的包合作用，并可确 定包合物的结构。 可以分别做药物、环糊精、二者机械混 合物和包合物的红外吸收光谱并进行比 较。该法主要用于含羰基药物的包合物 检测。（五）核磁共振谱法 核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳 原子的化学位移大小，推断包合物 的形成。 可根据药物的化学结构，有选择性 地采用碳谱和氢谱。一
14、般是： 对含有芳香环的药物，可采用1HNMR ； 对不含有芳香环的药物可采用13CNMR 。（六）紫外分光光度法可以从两方面证实有无包合物生成： 从吸收峰的位置和高度来判断； 从紫外-可见吸收曲线有无等吸收点 来判断。 图18-15 对硝基酚-CD包合物的紫外吸收曲线(pH11,20)-CD的浓度（ab）: 0, 110-4, 510-4, 110-3, 510-3，110-2mol/L.等吸收点（七）荧光光谱法 是比较药物与包合物的荧光光谱， 从荧光曲线、吸收峰的强度和位置 变化来判断是否形成包合物。 例如盐酸氯丙咪嗪与-CD和DM- -CD的包合物的荧光光谱如图18-12 所示。盐酸氯丙咪
15、嗪与环糊精形成 包合物后，在350nm附近的荧光强 度明显增加。图18-12 CIP-CD体系的荧光光谱 1.CIP 2.CIP+-CD 3.CIP+DM-CD（八） 圆二色谱法 平面偏振光通过光学活性物质时，将发生偏振光被 吸收的现象，导致左旋转圆偏振光和右旋转圆偏振 光的能量（即振幅）不同，此现象称为圆二色性。 由于左、右旋转圆偏振光的振幅不同，合成后的偏 振光为椭圆形的轨迹。 对于圆二色性物质，可在不同波长下，测定其椭圆 率Q，并以Q为纵坐标，波长为横坐标作图，即可得 到具有峰尖和峰谷的曲线（称为cotton效应曲线）。 若某药物具有光学活性，可分别作药物与包合物（ CD为对称性分子，无圆二色性）的Cotton效应曲 线（即圆二色谱图），从曲线形状即可判断包合形 成与否。如维生素A酸溶于二甲亚砜后有明显的圆二 色性，而形成包合物后无圆二色性。（九）薄层色谱法选择适当的溶剂系统， 对药物和包合物在同样 的条件下进行展开，若 药物与-CD完全形成包 合物，则包合物将不含 有纯药物的展开斑点。
