热性惊厥预后与防治研究进展

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1、 概 述热性惊厥（febrile seizure，FS）是儿科最常见的惊 厥。美国儿科学会将FS定义为与发热性疾病相关的 惊厥，且无颅内感染和代谢紊乱证据及无热惊厥病 史者虽然绝大多数FS都呈良性病程，但FS的反复发作会 造成患儿家长的忧虑和恐惧，并且一部分FS确实会 导致成年期的癫癎发作和认知障碍近年来，对FS的研究有许多进展；今就FS的预后与 防治作简单叙述有关FS复发有关FS复发既往认为，影响FS复发的危险因素主要有：首次发作年龄 15个月或18个月一级亲属中有癫癎病史一级亲属有FS病史首次发作呈复杂型首次发作时体温40有关FS复发近年来的研究再次确认了危险因素、及 ：其，首发年龄12个

2、月者，以后至少有50% 出现1次复发；首发年龄12个月，复发率为 30%其，有FS家族史，尤其是母系亲属有FS病史 的患儿复发率高其，首次发作时的相对低体温也是已被认可 的FS复发因素。发生FS时体温越高，复发率越 低。体温38.3、39.4和40.5时发生FS 的患 儿，1年内复发率分别为42%、29%和12% 11 Offringa M，et al.Sao Paulo Med J，2013，131（4）：285.有关FS复发目前认可的FS复发的危险因素还有FS发作前较 短的热程。越来越多研究认为，惊厥前发热时间 越短，惊厥复发率越高，具体时间在不同研究中 略有差异 1,2。发热1 h内、1

3、24 h和24 h以后发 生FS 者，其FS 复发率分别为44%、23%和13% 3既往认为，癫癎家族史是FS复发危险因素，但近 年研究发现，癫癎家族史对FS复发影响甚微1,21 Tosun A，et al.Pediatr. Neurol，2010，43（3）：177-182. 2 Pavlidou E，et. Brain Dev，2008，30（1）：7-13. 3 Offringa M，et al.Sao Paulo Med J，2013，131（4）：285.有关FS复发在Pavlidou等 1研究中，有癫癎家族史者FS复发率为 41% ，而无癫癎家族史者FS复发率为40% ，两者差 异

4、无统计学意义另外，Pavlidou等发现，围生期异常与FS复发有直接 关系：Apgar评分低或有NICU住院病史者，日后FS 复发率达65%，而围生期正常者为39%，提示新生儿 期脑损伤或神经系统发育异常可能引起FS反复发作近年多数研究表明，复杂型不是FS复发的高危因素 1-3。但是，首次FS发作持续时间较长者，倘若再次 发作可能会持续较长时间1 Pavlidou E，et. Brain Dev，2008，30（1）：7-13. 2 Tosun A，et al.Pediatr. Neurol，2010，43（3）：177-182. 3 Graves RC，et al.Am Fam Physic

5、ian，2012，85（2）：149-153.FS与癫癎的相关性FS继发癫癎的危险性FS后，出现至少1次无热惊厥的发生率为0.25% 33.0%，与随访时间长短有关 1。整合各研究结果 ，FS 后转变为癫癎的危险因素包括：首次FS 发作年龄3 岁；有癫癎家族史；复杂型FS；惊厥前热程1 h；有神经系统发育异常（脑瘫、脑积水）。1 Chungath M，et al. Nat Clin Pract Neurol，2008，4（11）：610- 621.FS继发癫癎的危险性危险因素越多，转变成癫癎的风险越大Neligan 等 1 对220 例FS 患者进行了平均24 年 的长期随访，癫癎发生率为6.

6、7%，其中FS后最 初3个月内癫癎的发生率增加了26倍，而8岁后 癫癎的发生率仅增加3 倍，且到1519 岁后基 本无新发癫癎。提示FS后癫癎发生率随年龄增 长而减低1 Neligan A，et al.Neurology，2012，78（15）：1166-1170.与FS相关的癫癎综合征新近临床研究和分子遗传学研究发现，某些癫 癎综合征早期可呈现FS表现，随病程发展，逐 渐显现特殊的临床与脑电图表现目前认为早期与FS相关的癫癎综合征包括以下 几种类型与FS相关的癫癎综合征Dravet综合征（Dravet syndrome，DS） 近来在DS 患儿中发现了与FS 相关的SCN1A 和 GABRG

7、2 基因突变，且有约80%的DS 患儿具有 SCN1A 基因突变。目前认为DS 与FS 有密切关系DS通常最初表现为由发热诱发的长时间的全身或 一侧惊厥发作，以阵挛发作为主，脑电图（EEG ）正常。以后逐渐出现无热惊厥，以全身性或（ 和）散发性肌阵挛为主，常发生癫癎持续状态发病后有进行性精神运动发育倒退和锥体束征等 异常神经体征，特别是语言发育迟缓与FS相关的癫癎综合征Dravet综合征（Dravet syndrome，DS） EEG表现为广泛性棘-慢波和多棘-慢波有研究对出生后1 年内出现FS的96例患儿（DS 组46 例，非DS组50 例）进行回顾性分析，探 讨DS危险因素发现，FS首发年

8、龄7个月、1岁 之内惊厥次数5次、惊厥持续10 min，与DS 明显相关，其他危险因素还包括：偏侧惊厥、 部分性发作、肌阵挛发作及热水诱发的发作 11 Hattori J，et al.Epilepsia，2008，49（4）：626-633.与FS相关的癫癎综合征全面性癫癎伴FS附加症（GEFS+）3岁后FS发作明显减少，5岁后基本不再发作。但部 分患儿6岁后仍继续发作，或出现无热强直阵挛发 作，即FS附加症（FS+）GEFS+属于一种遗传性家族性癫癎综合征，有血缘 关系的家族成员中有2 人以上发病，GEFS+表型包 括典型FS、FS+、FS/FS+伴失神发作、FS/FS+伴肌 阵挛、FS/F

9、S+伴失张力发作等，也可表现为Doose 综合征或Dravet综合征已证明有5 个基因位点与GEFS+有关，包括SCN1A 、SCN2A、SCN1B、GABRG2及GABRD基因与FS相关的癫癎综合征肌阵挛-失张力癫癎（MAE） 又称Doose综合征多于24岁起病，男性多见，病初惊厥发作多 伴发热，以FS 起病，以后逐渐出现肌阵挛、肌 阵挛-失张力发作、不典型失神、失张力发作， 发病后常有发育落后EEG通常为不规则的弥漫性快棘慢复合波或多棘 波，肌阵挛-失张力发作时，可有全导24 Hz棘- 慢复合波多为散发病例，少数为GEFS+家系中的表型之 一与FS相关的癫癎综合征肌阵挛-失张力癫癎（MAE

10、） Dimova等 1报道了1个有SCN1A 基因点突变的 GEFS+家系，先证者为MAE，其父为FS+，其 兄为DS然而，对散发MAE 患者进行基因突变筛查，并 未发现SCN1A、SCN1B 或GABRG2基因突变 2因此，目前MAE患儿致病基因尚不明确，可能 为复杂多基因遗传方式，并受环境等多种因素 影响1 Dimova PS，et al.Pediatr Neurol，2010，42（2）：137-140. 2 Nabbout R，et. Epilepsy Res，2003，56（2/3）：127-133.与FS相关的癫癎综合征颞叶癫癎长时程FS（PFS）与颞叶内侧硬化（MTS）或 颞叶癫

11、癎（TLE）之间的关系仍处于争论中。 既往有回顾性分析发现，30%50%TLE 患者 在儿童期有PFS 病史大量动物实验也表明，正常新生鼠FS发生后可 出现海马损伤及继发TLE与FS相关的癫癎综合征颞叶癫癎Scott等 1 报道，PFC后48 h内可见海马体积增 大、T2弛豫时间延长，提示急性期海马水肿； 之后海马体积减少、T2弛豫时间缩短，提示海 马损伤神经元丢失芬兰研究者随访了64例FS患儿，其中24例PFS ，随访时间平均数为12.3年，有PFS病史者其海 马与杏仁核体积较对照组确有减小，但并不影 响良好预后，所有病例均无MTS证据 21 Scott RC，et al.Brain，200

12、3，126（Pt 11）：2551- 2557. 2 Tarkka R，et al.Neurology，2003，60（2）：215-218.与FS相关的癫癎综合征颞叶癫癎近期有研究者动态观察59例PFC患儿头颅MRI 检查发现，仅1例患儿FS发生72 h后，T2和 FLAIR相有左侧海马高信号，随后MRI检查示 海马体积逐渐缩小，随访至6岁该患儿并无癫癎 发作 1诸多类似神经影像学研究提示，PFS可能导致 海马损伤，但不能达到MTS标准，且该损伤是 否导致TLE尚不能确定1 Tanabe T，et al. Epilepsia，2011，52（4）：837-840.防治与预后防治与预后惊厥发作

13、现场急救多数FS持续时间不超过5 min，可自行停止。如 果惊厥发作持续超过5 min，没有适当的止惊治 疗其很难自行缓解国外推荐劳拉西泮0.1 mg/kg作为止惊首选药物 。虽然其起效（2 min）比地西泮（30 s）慢， 但持续时间（12 h）显著长于地西泮（20 min） ，副反应更小，耐受性更好，需补用其他止惊 药物更少11 Brophy GM，et al.Neurocrit Care，2012，17（1）：3-23.防治与预后惊厥发作现场急救地西泮直肠制剂及咪达唑仑/劳拉西泮滴鼻剂或 咪达唑仑颊黏膜制剂都是院前急救较好的选择 。但目前国内尚无此类剂型在建立静脉通道前，10%水合氯醛灌

14、肠仍是目 前国内一种较实用的初始止惊方法防治与预后预防用药既往认为FS发作次数与预后相关。因此主张预 防用药减少惊厥复发或防止转变成癫癎。根据 复发与转变为癫癎的危险因素可给予短程用药 或长程用药到目前为止，大量长时间随访研究表明，FS患 儿智力、心理、行为、学习能力与正常对照儿 童相比并无明显差异防治与预后预防用药有研究者对FS预防用药作了一个系统评述，纳 入26项临床研究、2640例病例，涉及的预防用 药包括抗癫癎药如苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊 酸钠、地西泮和氯巴占结果显示，间断地西泮口服或灌肠和长期口服 苯巴比妥确可减少惊厥再发，但长期应用苯巴 比妥类药物时，其不良反应发生率为30% 11

15、 Offringa M，et al.Sao Paulo Med J，2013，131（4）：285.防治与预后预防用药对于无神经系统异常的患儿，PFS甚至是惊厥 持续状态后转变为癫癎的发生率，与单纯型FS 比较差异无统计学意义 1因此，鉴于FS预后良好、用药的副反应及缺乏 预防用药减少远期癫癎发生率的证据，目前欧 美国家关于FS的指南并不推荐预防使用长程用 药或短程用药1 Raspall-Chaure M，et.Lancet Neurol，2006，5（9）：769-779防治与预后预防用药另外，多项随机对照试验表明，退热剂的使用 对于预防惊厥发作及复发没有作用 1。因此， 应告知患儿家长不必

16、过分积极地使用退热药物 ，对于没有神经系统发育问题患儿并无持久神 经系统损伤，此举可减少家长过度焦虑同时也应告知，FS易复发，尤其是有危险因素 的患儿。对于家长焦虑程度较重，有较多复发 危险因素的患儿，可建议口服地西泮短程预防1 Strengell T，et al.Arch Pediatr Adolesc Med，2009，163（9）：799-804.防治与预后其他与FS防治有关的因素既往报道接种白百破疫苗、麻疹-风疹-腮腺炎 疫苗后，FS发生风险增加最近一项循证医学研究中，530000例接受麻疹- 风疹-腮腺炎疫苗的儿童纳入统计，仅在接种疫 苗后2周FS发生风险增加（RR 1.10，95%CI 1.051.15），且