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1、中国药典2010年版 “微生物限度检查法修 订版”及“WHO药品微 生物实验室规范”实施 细则培训知识主要内容一中国药典微生物检查体系的调整二新的微生物检验理念三实验室规划与建设四（仲裁）中检院判断药品污染的方案五培训总结一、中国药典微生物检查体系的调整 1.调整内容章节内容目的无菌检查法质量标准体系基本与国外接轨微生物限度检查法灭菌法 强调微生物检验的验证及过程控制抑菌效力检查法指导原则药品微生物检验替代方法验证指导 原则对滴眼剂的质控水平大幅度提高微生物限度检查法应用指导原则 部分品种特别是抗生素品质的无药品微生物实验室规范指导原则菌检查法由附录走入各论 2.具体内容无菌检查一、中国药典微
2、生物检查体系的调整 中国药典2010版无菌检查法修订方案 无菌检查法中对以真菌为检查目的改良马丁培养基修订为以需氧菌为检查目的地的胰酪大豆胨肉汤培养基（TSB）为研究工作已由上海市药检所牵头完成。 WHO规程在取样量、培养基、培养条件等主要方面与现行USP、EP无菌检查法一致。 WHO规程的并没有明确规定硫乙醇培养基必须双份双温度分别培养，相反倒是推荐单一的硫乙醇培养基在20 25 培养。一、中国药典微生物检查体系的调整 比较 2.具体内容微生物限度检查一、中国药典微生物检查体系的调整 将与ICH、(USP/EP/JP)全面接轨 2010版中国药典第二增补本将于2013年10月1日颁布 微生物
3、限度检查法修订方案肯定会在2015年版中国药典收载，拟提前颁布，争取必要的过渡期 1）检验体系变更； 2）限度标准变更，有“数量”向“数量级”转变； 3）控制菌结果判断趋向多样化； 4）以“OOS”代替复试一、中国药典微生物检查体系的调整一、中国药典微生物检查体系的调整 比较计数法药典2010版Chp.修订版2010版Chp.分类依据营养条件微生物类别项目1需氧菌总数胰酪大豆胨琼脂培养基（TSA)细菌数营养琼脂培养基项目2霉菌及酵母菌总数沙氏葡萄糖琼脂培养基（SDA)霉菌及酵母菌数玫瑰红钠琼脂培养基特点客观、严谨检验条件不能满足控制要求微生物计数定义变化修订前修订后细菌数营养琼脂培养基细菌修订
4、为需氧菌总数（TAMC)霉菌和酵母菌玫瑰红钠 琼脂培养基霉菌和酵母菌数修订为霉菌和酵母菌总 数(TYMC)一、中国药典微生物检查体系的调整 需氧菌总数：生长在胰酪大豆胨琼脂培养基（TSA）上所有的菌落（包括霉菌和酵母菌）。 霉菌和酵母菌总数：一般指生长在沙氏葡萄糖琼脂培养基上的所有菌落（包括细菌）。控制菌检查法编号2010版Chp.修订版2010版Chp.1*耐胆盐的革兰氏阴性菌大肠菌群2*大肠埃希菌大肠埃希菌3*沙门菌沙门菌4*铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌5*金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌6梭菌梭菌7白色念珠菌白色念珠菌*：培养基体系有明显变化一、中国药典微生物检查体系的调整结果判断项目2010版
5、Chp.修订版2010版Chp.微生物计数法控制 标准（接受限度）101（20）10 (10)102（200)100 (100)控制菌检查法结果较少的生化实验或采用其 他事宜方法进一步鉴定应进行分离、纯化及适 宜的鉴定实验一、中国药典微生物检查体系的调整一、中国药典微生物检查体系的调整 增加新的计数方法MPN法 最可能计数法（MPN法） 用于微生物计数时精确度较差，仅在供试品需氧菌总数没有适宜计数方法时使用，不适用霉菌计数。 3.调整背景一、中国药典微生物检查体系的调整 医药产品的发展 一百多年来人们努力提高在“有菌的环境”生成“无菌的产品”的能力，事实证明这一努力至今充满挑战！2006年，齐
6、二药亮菌甲素注射液导致多名患者肾功能衰竭，13名患者死亡；2006年，安徽华源生物药业公司克林霉素注射液导致11名患者死亡；2008年，江西博雅生物制药公司静脉注射用人免疫球蛋白，6人注射后死亡；2009年至今一、中国药典微生物检查体系的调整1）国内 2006年7月8月发生震惊全国的“欣弗事件”一、中国药典微生物检查体系的调整夺命的“欣弗”“欣弗事件”对我国药品生成监管产生了深远的影响，直接推动了新的药典方案和新版GMP规定的出台。一、中国药典微生物检查体系的调整“欣弗事件”将永远成为无菌药品生成的典 型反面教材！ 2）国际2012年10月，美国新英格兰合成制药中心生成的注射用类固醇霉菌污染，
7、造成数百人感染真菌脑炎，至年底统计已死亡39人。一、中国药典微生物检查体系的调整 在50支密封药瓶中检测出曲霉菌和突脐蠕孢菌两种真菌。一、中国药典微生物检查体系的调整 3）发展趋势全球化的微生物检验新的GPM新的药典方案新的ISO标准WHO微生物实验室PQ认证 You do right the wrong thing !一、中国药典微生物检查体系的调整 Pre-Qualification of quality control laboratories WHO PQ 认证 WHO 自2004年建立预认证程序，联合国机构评价使用 质控实验室的指导原则（2004年发布 WHO TRS，No. 917
8、，Annex 4，2007年修订 WHO TRS，No. 943， Annex 5，目前仍在修订中） 盖茨全球基金项目一、中国药典微生物检查体系的调整 WHO good practices for pharmaceutical microbiology laboratories (GPML)1.Personnel 人员 2.Environment 环境 3.Validation of test methods 检测方法验证 4.Equipment 仪器设备 5.Reagents and culture media 试剂和培养基 6.Reference materials and referen
9、ce cultures 菌株 7.Sampling 抽样 8.Sample handling and identification 样本处理和判断 9.Disposal of contaminated waste 污染废弃物处理一、中国药典微生物检查体系的调整一、中国药典微生物检查体系的调整 WHO good practices for pharmaceutical microbiology laboratories (GPML)10.Quality assurance of results and quality control of performance 检测结果质量保证和检测过程质量控
10、制 11.Testing procedures 检测方法 12.Test reports 检测报告（原始记录） ICH 人用药注册技术要求国际协调会 欧盟、美国和日本三方的药品管理部门和制药企业协会1990年发起 三方的制药产品占世界市场份额的70%80%一、中国药典微生物检查体系的调整 ICH工作内容协调质量（Q)、安全（S）、疗效（E）的技术要求。建立统一的质量技术要求：质量控制、检验技术、检验标准等；减少国际贸易的障碍；统一医药产品进入国际市场的技术门槛，促进国际间药品在同一技术平台的公平竞争；ICH 4QB （药典互认）附录4A、4B、4C已经得出结论：美国、欧盟和日本药典中的微生物限
11、度检验方法协调统一！一、中国药典微生物检查体系的调整 PDG（Pharmacopoeial Discussion Group) 药典讨论组 1989年，由欧洲药品质量管理局。美国药典委员会和日本药局方三方代表组成了PDG； 宗旨：使三方药典的科技水平保持一致，服务ICH，保证公众用药安全； 角色：ICH的重要技术支撑一、中国药典微生物检查体系的调整 各国药典对微生物限度检查协调的内容及结构示例 USP36 Microbiological Examination of Nonsterile Products: Microbial Enumeration Tests (非无菌产品的微生物检查：微生
12、物计数法) Microbiological Examination of Nonsterile Product: Tests for specified microorganisms (非无菌产品的微生物检查：控制菌检查法) Microbiological Attributes of Nonsterile Pharmaceutical Product (非无菌产品的微生物限度标准)一、中国药典微生物检查体系的调整 各国药典对微生物限度检查协调的内容及结构示例 EP7.0 Microbiological Examination of Nonsterile Products: Microbial
13、Enumeration Tests (非无菌产品的微生物检查：微生物计数法) Microbiological Examination of Nonsterile Product: Tests for specified microorganisms (非无菌产品的微生物检查：控制菌检查法) Microbiological Attributes of Nonsterile Pharmaceutical Product (非无菌产品的微生物限度标准)一、中国药典微生物检查体系的调整中国药典重大事项1995年版首次收载微生物限度检查法，沿用86版&89版卫生 部部颁标准2000年版首次收载微生物限度
14、检查标准2005年版首次收载方法验证，标准分列在三部药典，对含生药原粉 制剂增加大肠菌群的控制，用于深部组织的制剂增加厌氧 菌检查。 PDG完成微生物检查的方法&标准统一2010年版首次收载培养基适用性检查，眼用制剂修订为无菌要求， 阴道&尿道给药制剂增加白色念珠菌的控制。 ICH成员国收载协调方法&标准2010年修订版基本与ICH微生物检查法接轨，涵盖标准和方法的整体变化一、中国药典微生物检查体系的调整 中国药典与ICH接轨 原因：中国虽然不是ICH成员国，但与国外制药行业交往日益增多，且中国想进入国际市场，药品检验方法和标准的统一势在必行，微生物检查法亦如此。 国内现状已具备与ICH接轨的技术基础： 2005年版Chp.收载方法 验证； 2010版Chp.收载培养基适用性要求。一、中国药典微生物检查体系的调整 检验结果判断：结果 过程控制（注重环节）二、新的微生物检验理念环境保证培养基保证无菌性检查灵敏度检查过程控制SOP操作方法验证有效的方法有效的结果可靠的结论结果判断 过程监控是溯源的基础二、新的微生物检验理念厂房与设施物料验证质量管理机构与人员设备卫生管理生产管理空气净化技术生产环境卫生公用工程卫生原料卫生辅料卫生包装
