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1、 -内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素是指化学结构中具 有-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素 类、头孢菌素类及新型-内酰胺类。此类 抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低 、疗效高、且药物品种多，故在临床上应 用广泛。第二十八章DateDate药理学药理学化学结构相似 ： 头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸（6-APA ）DateDate药理学药理学抗菌机制相似：（1） 通过-内酰胺环与细菌胞浆膜上的青霉素结 合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结 合，抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损 ，大量的水分
2、涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、 死亡；（繁殖期杀菌剂）（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。DateDate药理学药理学 产生-内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶 ）-水解酶。 缺乏自溶酶，使菌体自溶减少。牵制机制-内酰胺酶与药物结合。使之停 留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（PBPs）发 挥抗菌作用。 改变菌膜通透性，使该类抗生素不能进入菌 体内。加速药物外排。 改变PBPs，使内酰胺类对PBPs亲和力降低 。【耐药机制】DateDate药理学药理学第一节 青霉素类 本类基本化学结构是 由母核6-氨基青霉烷 酸（6-APA）和侧链（ CO-R）组成。母核6- APA由-内酰胺环（B 环）和饱和噻唑
3、环（A 环）骈和而成，为抗 菌活性必需部分，- 内酰胺环破坏后，抗 菌活性即减弱或消失 ；侧链则主要与抗菌 谱、耐酸、耐酶等药 理特性有关 DateDate药理学药理学天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取， 即生物 合成，有F、G、K、X 及双氢F 等成 分，其中以青霉素G性质稳定，抗菌作用强， 产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取 代了天然青霉素母核上的侧链而获得。DateDate药理学药理学青霉素G简称青霉素，其侧链为苄基，故 又名苄青霉素。青霉素G是从青霉菌培养液中 提取的一种抗生素，常用其钠盐或钾盐，其 粉剂在室温中稳定，易溶于水；但水溶液极 不稳定，20放置24h，
4、抗菌活性迅速下降， 且可生成与变态反应有关的降解产物青霉烯 酸和青霉噻唑等，故应临用现配。酸、碱、 醇、重金属及氧化剂均可破坏青霉素，使其 抗菌作用减弱或消失，应避免配伍应用。一、天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）DateDate药理学药理学【体内过程】1.不耐酸，口服吸收少且不规则，肌 注易吸收，有效血药浓度可维持4-6h。2.分布广，不易透过血脑屏障，但在炎症 时可达到有效浓度。3.几乎以原型从肾排泄（肾小管分泌）。 与丙磺舒合用，可与青霉素G竞争肾小管分 泌。 DateDate药理学药理学【抗菌作用】青霉素G抗菌谱较窄，对多数革兰阳性菌 、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均有
5、强大 抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌作用较弱， 对立克次体、真菌、病毒、原虫无效。 1.革兰阳性球菌 溶血性链球菌、肺炎链 球菌、草绿色链球菌、不产生青霉素酶的金 黄色葡萄球菌（金葡菌）对青霉素高度敏感 。但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药， 肠球菌敏感性较差。 2.革兰阳性杆菌 破伤风梭菌、白喉棒状 杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等皆对青霉 素敏感。DateDate药理学药理学3.革兰阴性球菌 脑膜炎奈瑟菌对青霉素 高度敏感，淋病奈瑟菌对青霉素耐药已较普 遍，但仍有部分敏感。 4.螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回 归热螺旋体对青霉素高度敏感。 5.放线菌 放线菌对青霉素敏感。抗药性 最易对青霉
6、素产生抗药性的细菌是金葡 菌，产生抗药性的机制是产生了青霉素酶DateDate药理学药理学抗菌特点：1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌 作用弱； 2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱; 3.对人和动物毒性小，对真菌、病毒无 效。DateDate药理学药理学【临床应用】青霉素G是最早应用于临床的抗生素，因具有抗 菌活性高、毒性低、价格低廉等优点，临床上仍可 作为治疗敏感菌感染的首选药物。 1.革兰阳性球菌感染 溶血性链球菌引起的咽 炎、扁桃体炎、中耳炎、丹毒、蜂窝织炎、猩红热 、心内膜炎等；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、 急性和慢性支气管炎、脓胸、支气管肺炎等呼吸道 感染；草绿色链球菌引起的心内
7、膜炎，应大剂量 静脉滴注，以增加药物透入，并合用庆大霉素增强 疗效；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、脓 肿、骨髓炎、败血症等。 DateDate药理学药理学2.革兰阴性球菌感染 如脑膜炎奈瑟菌引 起的流行性脑脊髓膜炎（流脑），青霉素和 磺胺嘧啶并列为首选，但需大剂量。 3.革兰阳性杆菌感染 如破伤风、白喉、 气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血 症的治疗。因青霉素G对细菌产生的外毒素无 效，故必须加用抗毒素血清。 4.螺旋体感染 如梅毒、钩端螺旋体病、 回归热等。 5.放线菌感染 如放线菌引起的局部肉芽 肿样炎症、脓肿、多发性瘘管及肺部感染、 脑脓肿等，需大剂量、长疗程用药。 DateDa
8、te药理学药理学【不良反应】 1.过敏反应 为青霉素类最常见的不良反 应。各种类型的变态反应均可出现，以皮肤 粘膜过敏反应和血清病样反应多见，多不严 重，停药后或服H1受体阻断药可消失。少数 严重者可发生过敏性休克，在抗生素中其发 生率最高，发生与发展迅猛，表现为心悸、 胸闷、面色苍白、出冷汗、脉搏细弱、血压 下降，喉头水肿、呼吸困难、抽搐和昏迷等 ，如抢救不及时可死于呼吸和循环衰竭。DateDate药理学药理学防治措施为： 详细询问药物过敏史，有青霉素过敏史 者禁用，有其他药物过敏史者慎用； 初次使用、停药时间超过24h以上或使 用中更换批号者，使用前须作皮肤过敏试验 ，皮试阳性者禁用； 避
9、免饥饿时使用、避免滥用和局部应用 ； 注射液须临用前新鲜配制；DateDate药理学药理学注射后应观察30min，无不良反应时方 可离开； 用药前应做好抢救准备； 一旦发生过敏性休克，应立即皮下或肌 内注射0.1%的肾上腺素0.51ml，严重者可 稀释后缓慢静脉注射或静脉滴注，必要时加 用糖皮质激素和抗组胺药，同时采取吸氧、 人工呼吸等其他急救措施。DateDate药理学药理学2.赫氏反应 治疗梅毒或钩端螺旋体病时可出 现全身不适、寒战、发热、咽痛、心率加快等症状 加重现象，可危及生命。可能是大量病原体被杀死 后释放的物质所引起，一般发生于开始治疗后的6 8h，于1224h消失。可用小剂量分次
10、给药的方法， 也可用糖皮质激素、地西泮预防给药以减轻之。3.鞘内注射或大剂量静脉给药可引起头痛、 肌肉震颤、抽搐、昏迷，称为青霉素脑病，应予注 意4.其它:肌内注射青霉素可出现局部刺激症状 ，如红肿、疼痛、硬结甚至引起周围神经炎，钾盐 尤为严重。DateDate药理学药理学青霉素G虽具有高效、低毒的优点，但其 缺点是： 不耐酸，口服无效； 不耐酶（-内酰胺酶），细菌（特别 是金葡菌）对其容易产生耐药性； 抗菌谱窄，对多数革兰阴性杆菌（含铜 绿假单胞菌）无效； 易引起过敏反应。DateDate药理学药理学二、人工半合成青霉素抗菌机制和不良反应与青霉素相同，主 要不良反应仍是过敏反应，且与天然青霉
11、素 间有交叉过敏反应，使用前须作皮肤过敏试 验。口服青霉素可引起胃肠反应。耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌青霉素 主要作用于G-菌的青霉素DateDate药理学药理学 1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin ）特点：耐酸，口服吸收好不耐-内酰胺酶抗菌谱似青霉素，但抗菌活 性不 及青霉素，主要用于革兰阳性球菌引起 的较度感染 DateDate药理学药理学2. 耐酶青霉素类甲氧西林苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟 氯西林 特点 耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障抗菌谱似青霉素，但抗菌活性不及青
12、霉素以双氯西 林作用最强， 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染DateDate药理学药理学3. 广谱青霉素类氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等特点 ： 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效，但对铜绿假单胞菌无效 可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。DateDate药理学药理学4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林 替卡西林 磺苄西林 哌拉西林阿洛西林 美洛西林等。 特点：不耐酸，不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所 致的 感染，如烧伤创面感染 DateD
13、ate药理学药理学5.主要作用于G-菌的青霉素美西林 匹美西林 替莫西林 特点：1. 对G- 菌产生的-内酰胺酶稳定2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染DateDate药理学药理学第二节 头孢菌素类从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸 （7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成 抗生素。本类抗生素优点为：抗菌谱广、 杀菌力强、对胃酸及对-内酰胺酶稳定 ，过敏反应少（与青霉素仅有部分交叉过 敏现象）等。该类抗生素发展极快，日益 受到临床重视。根据其发展次序、抗菌作 用特点、对-内酰胺酶稳定性和对肾脏 毒性不同，可分为四代头孢菌素 DateDate药理学药理学头孢菌素类抗菌机制与青霉素类相 同，能与细菌
14、细胞膜上的青霉素结合蛋 白结合，妨碍粘肽的合成，抑制细菌细 胞壁的合成，属繁殖期杀菌药。细菌对 头孢菌素可产生耐药性，并与青霉素类 有部分交叉耐药。DateDate药理学药理学常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis 等DateDate药理学药理学各代头孢菌素的特点小结药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性G+ G- 第一代 强 弱 耐青霉素铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染及厌氧菌无效 第二代 较弱 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G-铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低无效，部分对 敏感G+菌 感染厌氧菌有效第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒铜绿假单胞菌 杆菌感染及厌氧菌有效第四代 弱 更强 更稳定 同上
