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1、女性妊娠期和哺乳期 用药安全健康中心 2016-3-18女性妊娠期和哺乳期用药安全 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点妊娠期用药注意药物对胎儿的影响胎儿的药代动力学特点药物对胎儿的损害妊娠期常用药物胎儿宫内治疗哺乳期临床合理用药妊娠期药代动力学特点妊娠期药物的吸收药物口服时，生物利用度与其吸收相关妊娠期雌孕激素，胃酸，胃排空时间，胃肠道平滑肌张力，肠蠕动，弱酸性药物吸收延缓，峰值后退、偏低。肠腔内PH值升高，有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少。早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。妊娠期药物的吸收妊娠期心输出量增加37%，生理性肺通气过度
2、，肺潮气量增加，吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多皮肤、粘膜的局部毛细血管开放，血流增加，皮肤用药透皮吸收加快，滴鼻给药、经阴道粘膜吸收的药物吸收加快和增多。硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔给药可加速吸收妊娠晚期，下肢血流回流不畅，影响药物经皮下或肌内注射的吸收。如需快速起效，应采用静脉注射。妊娠期药物的吸收妊娠期孕妇血流量约增加40%-50%，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排血量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。在靶器官往往达不到有效药物浓度。应用剂量应大于非妊娠妇女妊娠末期脂肪积贮10kg，脂溶性药物分布容积增大药物与蛋白结合生理性血浆白蛋白下降5-10g/
3、L，使药物分布容积增大很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高非结合性增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，地塞米松，利多卡因等。妊娠期药物的代谢妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁淤积，药物从肝清除速度减慢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化：茶碱代谢受抑制妊娠期间胎盘分泌孕酮：苯妥英钠等药物羟化过程加快妊娠期药物的排泄孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50%，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快：硫酸镁、庆大霉素、氨苄西林、地高辛碳酸锂等。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容
4、易在体内蓄积妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低，结合性药物数量减少，肝肠循环中被重吸收的药量增多，半衰期延长女性妊娠期和哺乳期用药安全妊娠期药代动力学特点 妊娠期用药注意妊娠期用药注意药物对胎儿的影响胎儿的药代动力学特点药物对胎儿的损害妊娠期常用药物胎儿宫内治疗哺乳期临床合理用药妊娠期用药注意基本原则明确诊断和用药指征尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿可能导致损害之间的利弊，注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊娠，再用药尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方妊娠期用药注意妊娠早期着床前期：受精卵着床于子宫内膜前损害严
5、重时，可造成极早期的流产损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题可短疗程服用少数治疗药物妊娠早期：妊娠3-12周各器官高度分化，迅速发育阶段，导致器官系统畸形的最敏感时期，用药应特别慎重妊娠期用药注意 妊娠中晚期：妊娠4个月至分娩期间绝大多数器官已形成，致畸可能性减少尚未分化完全的器官系统（生殖系统、牙齿）仍有可能受损害神经系统持续分化、发育，故影响一直存在某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定表现在新生儿期妊娠期用药注意分娩期分娩镇痛：哌替啶，胎儿娩出前1-4h应用或于胎儿娩出潜伏期使用；吗啡类阿片制剂明显抑制胎儿呼吸不宜采用麻醉：局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量适当减少1/3
6、引产和促分泌：缩宫素静滴，麦角不宜使用，垂体后叶素禁用于妊高症及合并高血压孕妇预防和治疗早产：硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等子宫收缩抑制剂及吲哚美辛等前列腺素合成酶抑制剂预防和控制癫痫：硫酸镁，但需注意腱反射情况女性妊娠期和哺乳期用药安全妊娠期药代动力学特点妊娠期用药注意 药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响胎儿的药代动力学特点药物对胎儿的损害妊娠期常用药物胎儿宫内治疗哺乳期临床合理用药药物对胎儿的影响胎盘屏障：由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（VSM）膜的厚度与药物的转运呈负相关妊娠晚期VSM厚度2um，妊娠早期25um绒毛面积为妊娠初期的12
7、倍，10胎盘屏障胎盘转运药物的方式被动转运：氧气、二氧化碳、琥珀胆碱等载体转运：主动转运：需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血易化扩散：不消耗能量、葡萄糖胞饮作用：蛋白质类、病毒及抗体等膜孔转运：分子量小于100的物质通过影响胎盘药物转运的因素药物的脂溶性：脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环药物分子的大小：分子量小（250-500）的药物易通过胎盘药物的解离度：离子化程度低的经胎盘渗透较快与蛋白的结合率：负相关胎盘血流量：分娩时胎盘血循环受阻，药物转运减缓胎盘对药物的代谢胎盘对药物的代谢酶系统：催化相和相反应，代谢能力较肝脏弱女性妊娠期和哺乳期用药安全妊娠期
8、药代动力学特点妊娠期用药注意药物对胎儿的影响 胎儿的药代动力学特点胎儿的药代动力学特点药物对胎儿的损害妊娠期常用药物胎儿宫内治疗哺乳期临床合理用药胎儿的药代动力学特点药物在胎儿体内的吸收羊水肠道循环药药物胎盘盘屏 障胎儿体 内羊水皮肤/ 吞咽血液尿胎儿的药代动力学特点胎儿药物的分布妊娠12周前：体液，水溶性药物脂肪，脂溶性药物 妊娠后期：细胞外液，脂肪含量增加脂溶性药物 肝、脑等器官比例大，血流量大，药物浓度较高。约有60%80%脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应 胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统部分静脉血不经肝血窦，直接经静脉导管进入下腔静脉，到达右心房。
9、注意快速静脉给药时的影响。胎儿的药代动力学特点胎儿药物代谢肝脏代谢：肝酶缺乏，胎儿血药浓度母体（乙醚、巴比妥、镁盐、VB、VC） 肝外代谢：与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。致畸作用：苯妥英钠经相代谢成对羟苯妥英钠，干扰叶酸代谢，呈现致畸作用。胎儿的药代动力学特点胎儿药物的排泄妊娠1114周胎肾排泄，但GFR低排泄慢羊水吞咽再吸收。 最终排泄途径:胎盘屏障母体。极性和水溶性的药物，较难通过胎盘屏障向母体转运：如沙立度胺（反应停）致畸女性妊娠期和哺乳期用药安全妊娠期药代动力学特点妊娠期用药注意药物对胎儿的影响胎儿的药代动力学特点 药物对胎儿的损害药物对胎儿的损害妊
10、娠期常用药物胎儿宫内治疗哺乳期临床合理用药药物对胎儿的损害药物致胎儿生长发育迟缓： 苯妥英钠、乙醇、抗癌药、香豆素类：致畸+生长发育迟缓 氯丙嗪：无致畸作用，但可致发育迟缓恩氟醚：胎儿发育迟缓 降压药、麻醉药、血管活性药、造成血液浓缩和血粘度增高的药物（利尿药）：减少胎盘血流量，影响胎儿血氧交换药物对胎儿的损害药物的致致畸作用 抗癌药：甲氨蝶呤、环磷酰胺 激素类：炔诺酮、己烯雌酚、可的松 抗菌药：四环素、氯霉素、卡那霉素 抗惊厥药：苯妥英钠、丙戊酸钠 降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲 抗凝血药：香豆素类 抗疟疾药：氯喹 沙利度胺 碳酸锂 丙硫氧嘧啶药物对胎儿危害的分类标准A类（0.7%）：动物实验
11、和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类 B类（19%）：对人类无危害证据，动物实验对胎仔无害，但在人类尚无充分研究。多种临床常用药属此类，如青霉素、磺胺类、丙磺舒等。 C类（66%）：不能除外危害性，动物实验可能对胎仔有害或缺乏研究，在人类尚无有关研究。如硫酸庆大霉素、氯霉素、异丙肾上腺素、吡嗪酰胺等。使用时需权衡药物对孕妇的游离型和胎儿的危险性。D类（7%）：有对胎儿危害的明确证据。但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠、丙戊酸钠等。 X类（7%）：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例如：己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林）女性妊娠期和哺乳期用药安全妊
12、娠期药代动力学特点妊娠期用药注意药物对胎儿的影响胎儿的药代动力学特点药物对胎儿的损害 妊娠期常用药物妊娠期常用药物胎儿宫内治疗哺乳期临床合理用药妊娠期常用药物抗感染药物 强心和抗心律失常药抗高血压药抗惊厥药平喘药降血糖药止吐药肾上腺皮质激素性激素类药抗感染药物类别抗生素大部分的抗生素属于B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。 青霉素：B 头孢菌素：B 红霉素：B(替代青霉素耐药) 甲硝唑：B 克林霉素：B 呋喃妥因：B（泌尿道） 抗结核药：乙胺丁醇（B）以下抗生素须引起足够重视喹诺酮（C）：无动物致畸报道，但可影响胎儿软骨发育 链霉素（D）、庆大霉素（C）和卡那霉素（D）对听神经有损害； 氯
13、霉素（C）：抑制骨髓，大剂量可导致“灰婴综合征”；四环素（D）：可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；呋喃妥因可能导致溶血（孕晚期）； 磺胺类药物（C）：动物致畸、早产儿核黄疸。 抗结核药： 利血平（C）：动物致畸 异烟肼（C）：肝毒性，慎用药抗真菌药克霉唑（B）、制霉菌素（B）、咪康唑（C）未见对胎儿有影响。 伊曲康唑（C）：缺乏用于人类特别是早期妊娠的研究，属慎用药 灰黄霉素可致连体双胎； 酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。抗寄生虫病药抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用； 氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。抗病毒药阿
14、昔洛韦：C，多口服 利巴韦林：X，强致畸作用，禁用 齐多夫定：C，用于孕期AIDS患者强心和抗心律失常药大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道。 近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。抗高血压药甲基多巴（C）：可用，妊娠合并原发性高血压或在原发性高血压基础上并发妊娠高血压 拉贝洛尔（C）:口服安全。不能静注（降低胎盘血流量） 普萘洛尔（C）：用于妊娠中期和晚期为D，长期应用可致 胎儿生长受限，新生儿呼吸抑制，心动过缓和低血糖，慎用 硝苯地平（C）：动物实验有致畸报道，人类无报道，孕早期
15、慎用 肼屈嗪（C）:小剂量，防止血压骤降，影响子宫胎盘灌注抗高血压药利血平（D）:妊娠晚期可引起新生儿鼻塞、肌张力低。产前不用。降压灵（D）副作用较轻微，孕期可用 硝普钠（D）:胎儿氰化物中毒、颅压增高；影响胎盘血流量。仅用于重度先兆子痫，其他无效急需降压者。产前应 用不应超过24h ACEI（D）:高度可疑致畸物质。 酚妥拉明（C）:重度先兆子痫合并心衰者抗惊厥药硫酸镁（B）：无致畸作用，妊高症； 水合氯醛：未发现不良作用； 苯妥英钠（D）：长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用；抗惊厥显著镇静剂地西泮（D）：动物实验致畸作用，人类研究有争议。妊娠期最低剂量 巴比妥类（D）：动物实验致畸作用，人类危害较小。长期应用胎儿生长受限、呼吸抑制。 吗啡（B/D）：无致畸性，但有强烈成瘾性。分娩过程可抑制呼吸。 哌替啶（B/D）：呼吸抑制作用较轻 氯丙嗪（C）：对胎儿不影响，可与哌替啶、异丙嗪 合用解热镇痛药阿司匹林（C/D）：大剂量可致畸，妊娠晚期应用， 可影响凝血机制，慎用 对乙酰氨基酚（B）：无致畸作用，可安全使用 吲哚美辛（B/D）：可致胎儿动脉导管过早关闭，充 血性心衰和胎儿水肿
