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1、 阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展阿尔茨海默Alois Alzheimer德国巴伐利亚洲 精神科医师和神 经解剖学家1907年报道1例51岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失 及识别能力障碍，病情逐渐恶化、4年半后死亡，病解发现 脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。Alzheimers original Alzheimers original patient: patient: AugusteAuguste D. D.阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimers diseaseAlzheimers disease，ADAD）l随着世界老年人口的 日益增多，威胁老年人晚年 生活三大疾病之一的
2、阿尔茨海默病的阿尔茨海默病的 发病率也随发病率也随 之增加。由于其病因及发病机制尚未明了，临床之增加。由于其病因及发病机制尚未明了，临床 仍无根治的方法。仍无根治的方法。l l阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几 个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少 用于晚期病症的有效治疗药物。故目前各国都在用于晚期病症的有效治疗药物。故目前各国都在 加紧研制工作。加紧研制工作。阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD）l又称早老性痴呆。是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行
3、性疾病，主要发生于老年前期和老年期。本病起病隐匿，呈进行性加重，一般起病23年后症状明显，病程510年。概述l 阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病。其发病机制主要有“胆碱能学说”和“淀粉样蛋白学说”。针对干扰病原性A合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基清除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症状，主要是改善胆碱能神经传递药物（胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物）及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中
4、，且已在临床有部分应用。 临床表现(1) 认知功能障碍：记忆力障碍为AD的最早表现，早期以近期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；(2) 地点定向力和人物定向力障碍：表现为经常走失和不认识过去非常熟悉的人；(3) 精神行为异常：以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；(4) 可并发感染或其他疾病而死亡。病理改变l AD的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结（Neurofibrous tackles，NFT），脑内有大量的 淀粉样蛋白( amyloid peptide，A)的沉积形成老年斑（Senior patch，SP）。发病机制 1、淀粉样肽假说 l
5、目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的A在脑实质沉 积，启动病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆症状。l A沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋 白(Amyloid precursor protein，APP)为A的前体蛋白，APP的水 解主要在内吞小体 溶酶体系统内进行，与APP水解有关的分泌 酶有、三类。APP有770个氨基酸残基，若先由 分泌酶在 687位点水解，再由 分泌酶在711/713位点水解，则不会产生淀 粉样肽A；若先由 分泌酶在671位点水解，再由 分泌酶在 711/713位点水解，则会产生A40和A
6、42。其中A40是主要形式 ，而A42则是致病形式，能沉淀形成SP。发病机制2、 微管相关蛋白异常学说 lAD的另一病理学特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。AD患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的Tau蛋白自身则形成双螺旋纤维丝，成为NFT主要成分之一。 发病机制3、 基因突变学说 AD的相关突变基因有21号染色体上的APP基因，14号染色体上的早老素1 基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体上的载脂蛋白E基因。 （1）APP基因，该基因突变会导致A
7、PP异常水解而生成毒性A。（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突变参与了AD的 SP和NFT的形成。PS的病理作用是促进A沉积，损伤线粒体，产生自由 基，导致钙稳态失调，增加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合 成激酶(GSK 3)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有PS 1基因缺 陷的个体均患AD，早发型家族性AD中有70%80%是由PS 1引起的。（3）载脂蛋白E基因，等位基因4增加或2减少，会导致载脂蛋白E的异常 表达。载脂蛋白E(Apolipoprotien E，ApoE)可促进A形成，减少A清除 ，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙
8、酰胆碱合成减少。发病机制4、神经细胞死亡的最后共同通路 神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路”(Final common pathways）是氧化应激（自由基生成过多）和钙稳态失调（大量离子内流）。神经细胞内钙超 载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯 酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基 的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死 或调亡程序。 阿尔茨海默病的流行病学 （Alzheimer Disease，AD ）年龄是一个主要的危险因素年龄 患病率65-74375-8418.7%85+ 47AD的分期轻度24年中度21
9、0年重度13年疾病的过程l首先破坏大脑控制记忆的部分神经元l随后进攻大脑皮层负责语言和推理的部分区域l最终几乎整个大脑都萎缩了疾病的过程病因及发病机制遗传因素 神经递质障碍 细胞骨架改变 氧化应激 细胞凋亡 炎性/免疫反应 雌激素 其他病因和发病机理淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原 纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失神经病理 1、老年斑(银染) l含A等细胞外沉积物 残存神经元突起组成的 50200m球形结构l老年斑附近大量胶质细胞 增生等免疫炎性反应l主要分布: 新皮质海马丘 脑杏仁核神经病理 2、神经原纤维缠结(银染) l神经原纤维经扭曲增厚 凝集呈线团状或袢形结 构l细胞内
10、含过磷酸化tau蛋 白 Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978胆碱能神经元与AD临床症状 “A”ADL(activity of daily living)反映患者社会生活能力下降程度。 “B”behavior(行为异常)神经症状和体征精神病性症状 “C”cognition(认知功能障碍)临床表现临床表现记忆障碍（memory impairment） l早期以近期记忆下降为主，表现为刚发生 的事不能记忆，刚做过的事或说过的话不 能回忆，熟悉的人名记不起来，时常忘记 物品放置何处，忘记约会，常感：“记的不如忘的快”。l疾病后期远期记忆也受累及，日常生
11、活受 到影响。 临床表现临床表现认知障碍（认知障碍（cognitive impairmentcognitive impairment）l学习新知识困难，工作主动性下降，承担新任务无法胜任，并随时间推移而加重。l说话词汇减少，找词困难，交谈能力减退，命名障碍，出现错语症，阅读理解受损。l计算力障碍：算错账，付错钱，最后连最简单的计算也不能。临床表现临床表现认知障碍（认知障碍（cognitive impairmentcognitive impairment）l视空间障碍：穿外套时手伸不进袖子，铺 台布不能把台布的角和桌角对齐，外出迷 路，不能画最简单的几何图形。l失用：原先熟悉掌握的技能丧失，甚至
12、不 会拿勺和筷子。l失认：不认识镜中的自己，和镜中的自己 对话，不认识亲人和熟悉的朋友。画钟试验2:45正常中度认知功能障碍轻度认知功能障碍重度认知功能障碍临床表现临床表现精神障碍精神障碍l异常敏感、多疑、易激惹、易伤感，焦虑 、抑郁。l终日忙碌，重复无意义的动作，无目的的 徘徊，半夜起床活动或吵闹不休等。l终日无所事事，寡言少动。l有的忽略进食或贪食。辅助检查1神经心理学：简易智能状态检测量表（MMSE） 2神经影像学 3神经电生理 4其他检查 脑脊液（CSF）常规检查多正常；ELISA检测CSF中的tau蛋白升高、A42降低 正常AD影像学检测内侧颞叶萎缩: MRI 作为 MCI的生物学指
13、标正常MCI11CSB-13 PET 对照B: 74 岁 AD 患者 10 mCi 11CSB-13; 0-2 hr.A: 68 岁健康女性; 10 mCi of 11CSB13; 0-2 hr; Wilson, Verhoeff and Houle University of TorontoABPET 扫描显示A 在AD患者脑中的沉积 Sunday, January 12, 2003 Posted: 8:59 AM EST (1359 GMT)Dr. Chester Mathis Dr. William Klunk University of PittsburghADNormal诊断标准l世
14、界卫生组织的国际疾病分类第10版 （ICD-10）l美国精神病协会的精神障碍诊断与统计手 册第4版（DSM-IV）l美国神经病、语言障碍卒中研究所-阿尔茨 海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA ）诊断标准l中国精神疾病分类方案与诊断标准（ CCMD-2R） ICD-10诊断标准l存在痴呆；l隐袭起病，缓慢进展；l无临床依据或特殊检查的结果提示痴呆是 由全身性疾病或脑疾病所致；l缺乏突然卒中样发作，在疾病早期无局灶 性神经系统体征。鉴别诊断1.轻度认知障碍（MCI）：一般仅有记忆力障 碍，无其他认知功能障碍。 2.抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴 趣，睡眠障碍，易疲劳或无力。 3
15、.其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、帕金 森病痴呆等。神经细胞死亡的原因淀粉样蛋白斑块？神经原纤维缠结？其他遗传因素APOE基因的APOE4等位基因是晚发AD的一个主要危险因素。然而为了挑选出AD所有的潜在遗传 因素，还有很多的工作要做。AD和其他障碍AD和其他神经退行性疾病有相似之处：l朊病毒，帕金森氏病以及亨廷顿氏病都会导致痴呆l都存在脑中异常蛋白质的沉积早期诊断越早获得正确诊断，通过药物控制症状的 效果就越显著l磁共振成像（MRI）l正电子发射体层摄影（PET）l单光子发射计算机体层摄影（SPECT） 原因和相关因素l高龄l女性l头部损伤l脑血管疾病l教育水平低l居住在农村l血液胆固醇水
16、平l血液叶酸水平低l炎症导致残疾和死亡的事件链基因其他疾病 症状首发的年龄 症状的严重程度神经退行性变大脑阿尔茨海默 病变的严重程度脑发育和储备生活方式和环境AD的全球患病率美国lAD的发生最常见l目前的病例：约有500万，占全球AD患者的近 三分之一。l超过65岁以后每增加5岁患病率增加一倍。l超过85岁的人中几乎50都患有AD。l到2050年，预计将有1600万美国人患AD。AD的全球患病率l印第安纳波利斯的非洲裔美国人患痴呆和 AD的人数可能是尼日利亚伊巴丹的非洲人中患病人数的2倍l美国的日本移民比日本本地人的AD患病率高AD的全球患病率欧洲目前在欧洲估计有550万人患有痴呆AD的全球患病率发展中国家目前全球有1800万人患有痴呆，其中有66居住在发展中国家中国l
