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1、第十六章第十六章 第四节第四节 动脉粥样硬化和动脉粥样硬化动脉粥样硬化和动脉粥样硬化 性心脏病用药性心脏病用药n n动脉硬化动脉硬化是动脉管壁增厚、变硬，管腔缩小的退是动脉管壁增厚、变硬，管腔缩小的退 行性和增生性病变的总称。行性和增生性病变的总称。n n动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS）是动脉硬化是动脉硬化 中常见的类型，为心肌梗死和脑梗死的主要病因中常见的类型，为心肌梗死和脑梗死的主要病因 。 是环境因素与遗传因素相互作用的多因素、多是环境因素与遗传因素相互作用的多因素、多 基因表达异常所致的常见的心血管疾病。基因表达异常所致
2、的常见的心血管疾病。n n主要表现为受累动脉的内膜有脂质沉积、单核细主要表现为受累动脉的内膜有脂质沉积、单核细 胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞迁移增生，胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞迁移增生， 形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，造成血管壁硬形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，造成血管壁硬 化、管腔缩窄和血栓形成。化、管腔缩窄和血栓形成。ASAS的诱因有：高脂饮食、久坐的生活方式、的诱因有：高脂饮食、久坐的生活方式、 遗传因素（调控脂蛋白代谢的基因突变）及遗传因素（调控脂蛋白代谢的基因突变）及 影响血浆脂蛋白的代谢疾病，如糖尿病。影响血浆脂蛋白的代谢疾病，如糖尿病。n n可用于可用于ASAS治疗的药物
3、主要有治疗的药物主要有扩血管药扩血管药 、调节血脂药、抗血小板药、调节血脂药、抗血小板药等。等。n n以下主要对以下主要对调节血脂药调节血脂药加以介绍。加以介绍。 血脂:血浆或血清中所含的脂类，是以胆固醇酯(CE) 和甘油三酯(TG)为核心,外包胆固醇(Ch/TC)和磷脂(PL)构成的球形颗粒,血脂与蛋白质 ( 载脂蛋白, apo ) 结合成脂蛋白溶于血浆而进行转运和代谢。脂蛋白是由脂质和载脂蛋白组成的大分子脂蛋白是由脂质和载脂蛋白组成的大分子脂蛋白分类脂蛋白分类 （根据超速离心及电泳分离而分）（根据超速离心及电泳分离而分）乳糜微粒（乳糜微粒（CMCM）极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL
4、VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL）中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDLIDL）高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDLHDL）促进动脉硬化因素促进动脉硬化因素TC TC、LDLLDL、TGTG、VLDLVLDL、IDLIDL及及 apoB HDLapoB HDL、apoAapoA调血脂药的作用：调血脂药的作用：1 1 LDLLDL、VLDLVLDL、TCTC、TGTG、apoBapoB2 2HDLHDL、apoAapoA高脂蛋白血症的分型及主要特征高脂蛋白血症的分型及主要特征分型分型主要病因主要病因脂蛋白变化脂蛋白变化脂质变化脂质变化LPLLPL和和Apo CApo C缺陷缺陷C
5、M CM TC TG TC TG aaLDLLDL受体缺陷受体缺陷LDL LDL TC TC bbLDLLDL受体缺陷和受体缺陷和VLDLVLDL生生 成增加成增加VLDL LDL VLDL LDL TC TG TC TG Apo EApo E缺陷缺陷IDL IDL TC TG TC TG LPLLPL活性降低活性降低VLDLVLDLTG TG LPLLPL缺陷，活性被抑制缺陷，活性被抑制 CM VLDL CM VLDL TC TG TC TG 未明未明HDLHDL下降下降动脉粥样硬化性心脏病动脉粥样硬化性心脏病n n动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病（动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病（ cor
6、onary heart disease,CHDcoronary heart disease,CHD）是造成动脉硬是造成动脉硬 化患者死亡的主要原因，占动脉粥样硬化死化患者死亡的主要原因，占动脉粥样硬化死 亡人数亡人数2/32/3。n n某些某些CHDCHD首次发作表现为心梗或心源性猝死首次发作表现为心梗或心源性猝死 ，也有些由于冠状动脉粥样硬化斑块阻塞血，也有些由于冠状动脉粥样硬化斑块阻塞血 流，造成心肌急性暂时性缺血、缺氧，表现流，造成心肌急性暂时性缺血、缺氧，表现 为心绞痛。为心绞痛。影响心肌耗氧的主要因素影响心肌耗氧的主要因素心室壁张力（左室收缩压、心室容积心室壁张力（左室收缩压、心室容
7、积 ）心率心率 心肌收缩力心肌收缩力 射血时间射血时间 三项乘积（收缩压三项乘积（收缩压心率心率左室射血时间左室射血时间 ）二项乘积（收缩压二项乘积（收缩压心率）心率）影响心肌供氧的因素影响心肌供氧的因素动、静脉氧分压差动、静脉氧分压差 冠状动脉血流量冠状动脉血流量 耗氧耗氧 供氧供氧心肌耗氧心肌收缩力心率心室壁张力射血时间动静脉氧分压差心肌组织血 流分布状态心肌供氧心室容积左心室压力冠脉血流主动脉压力冠状血管阻力正常心 绞 痛无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、k+等聚积，刺激神经末梢防治防治CHDCHD的主要一级预防措施：的主要一级预防措施： 降低血脂和血糖、控制血压和戒烟。降低血脂和血糖、控
8、制血压和戒烟。CHDCHD的治疗策略有三方面：的治疗策略有三方面： 1.1.减少冠状动脉粥样硬化的危险因素，降低长期病死减少冠状动脉粥样硬化的危险因素，降低长期病死 率，治疗药物为率，治疗药物为调血脂药和抗高血压药调血脂药和抗高血压药。 2.2.治疗心绞痛发作，主要减少心肌耗氧量的药物，治疗心绞痛发作，主要减少心肌耗氧量的药物，硝 酸酯类、 受体阻断药、钙通道阻滞药。 3.治疗急性冠状动脉综合征，除介入治疗外，血栓溶 解药、抗凝血药和抗血小板药常用于紧急干预。 CHDCHD的主要危险因素：脂代谢紊乱（高的主要危险因素：脂代谢紊乱（高LDL-CLDL-C、低、低HDL-CHDL-C）、2 2型糖
9、尿病、高血压、吸烟、肥胖家族史等型糖尿病、高血压、吸烟、肥胖家族史等HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂药物：普伐他汀药物：普伐他汀 ( (pravastatin)pravastatin)洛伐他汀（洛伐他汀（LovastatinLovastatin）美伐他汀（美伐他汀（MevastationMevastation）塞伐他汀（塞伐他汀（SimvastatinSimvastatin）抗动脉粥样硬化常用药抗动脉粥样硬化常用药作用机制：作用机制：抑制抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇apoB-100apoB-100VLDLVLDL合成合成 LDLLDL受体表达受体
10、表达 血血LDLLDL血血TGTGHDL-CHDL-C他汀类临床应用：他汀类临床应用：首选：首选：原发性高胆固醇血症、杂合子原发性高胆固醇血症、杂合子 家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、型高脂蛋白型高脂蛋白血症、糖尿病性、肾性高脂血症。血症、糖尿病性、肾性高脂血症。洛伐他汀洛伐他汀 20208080mg/mg/日，日，44周周TC17-29%TC17-29%，LDL-C24LDL-C2440%40%TG 29% TG 29%，HDL-C10HDL-C1013%13%不良反应不良反应 胃肠反应、眩晕、头痛和皮疹。胃肠反应、眩晕、头痛和皮疹。一般耐受良一般耐受良 好，不必停药；好，不必停药；
11、 2% 2%肝或肾功能异常肝或肾功能异常，不严重。持续不恢复应停，不严重。持续不恢复应停 药；药； 罕见罕见肌痛、肌炎、横纹肌溶解症，与免疫抑制肌痛、肌炎、横纹肌溶解症，与免疫抑制 药药环孢素环孢素A A 、红霉素、红霉素、烟酸类或吉非贝齐合用时烟酸类或吉非贝齐合用时 增加此危险性。增加此危险性。老人适当减量；老人适当减量； 孕妇、哺乳妇、肝及肾功能异常孕妇、哺乳妇、肝及肾功能异常 者禁用。者禁用。药物的相互作用药物的相互作用n n增加抗凝药的作用；增加抗凝药的作用；n n与考来烯胺、考来替泊合用增加降脂作用；与考来烯胺、考来替泊合用增加降脂作用；n n与免疫抑制药环孢素与免疫抑制药环孢素A
12、A 、红霉素、烟酸类或、红霉素、烟酸类或吉非贝齐合用，可能导致横纹肌溶解的危险吉非贝齐合用，可能导致横纹肌溶解的危险 性增加。性增加。 拜斯亭事件：拜斯亭事件：2001 2001年年8 8月月8 8日，德国拜尔公司宣布停止销日，德国拜尔公司宣布停止销 售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有 3131例，其他国家有例，其他国家有2121例因服用该药导致横纹例因服用该药导致横纹 肌溶解症而死亡。肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将 内容物释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰内容物释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰
13、）的一种疾病，临床表现为肌肉痉挛性疼痛）的一种疾病，临床表现为肌肉痉挛性疼痛 、压痛、关节疼痛和疲劳肌无力等。病人尿、压痛、关节疼痛和疲劳肌无力等。病人尿 色异常（黑色、红色），全身不适、发热、色异常（黑色、红色），全身不适、发热、 恶心、呕吐等恶心、呕吐等 。胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂药物：考来烯胺（药物：考来烯胺（ColestyramineColestyramine，消胆胺）消胆胺）考来替泊（考来替泊（ColostipolColostipol，降胆宁）降胆宁）药理作用：药理作用：1 1血浆血浆TCTC、LDL-C LDL-C 2 2 血浆血浆HDLHDL药理作用血浆TC和LDL-C明显
14、, HDL轻度 :1.促进胆固醇向胆汁酸转化2.减少胆固醇自肠内吸收胆汁酸结合树脂与肠内胆汁酸结合成络合物粪排重吸收入肝的胆汁酸肝内胆固醇转化为胆汁酸肝胆固醇肠内胆汁酸胆固醇自肠道吸收临床应用临床应用用于用于a a型高脂血症（型高脂血症（ LDLLDL、CECE） 38063806名男性，追踪名男性，追踪7.47.4年，年，2424g/g/日，日，TCTC及及 LDL-CLDL-C分别分别13.4%13.4%及及20.3%20.3%非致死性心非致死性心 肌梗塞肌梗塞19%19% 结论：结论：TC1%TC1%，冠心病危险冠心病危险2%2%不良反应不良反应1 1恶心、腹胀、便秘（恶心、腹胀、便秘（
15、2 2周后大都周后大都消失）消失） 2 2脂溶性脂溶性VitVit缺乏（长期用）缺乏（长期用） 3 3妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类吸收（用前黄类吸收（用前1 1h h或或4 4h h服）服）作作 用用 机机 制制烟酸烟酸（Nicotinic AcidNicotinic Acid）药理作用：药理作用：1 1主要主要 血浆甘油三酯：血浆甘油三酯：202050%50%（1 1-4-4天）天）2 2长期用药也长期用药也 胆固醇：胆固醇：5 57 7天天机制：机制：1 1 甘油三酯酶活性甘油三酯酶活性脂肪组织分解脂肪组织分解血游血游离脂肪酸离脂肪酸肝合成甘油三酯肝合成甘油三酯 2 2 胆固醇从肠道排出胆固醇从肠道排出3 3 细胞细胞cAMPcAMP抑血小板聚集、舒张血管抑血小板聚集、舒张血管 HDL-CHDL-C烟酸烟酸临床应用临床应用、型高脂血症型高脂血症 长期应用能长期应用能 冠心病发作、冠心病发作、 死亡率死亡
