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1、Antibiotics Chapter 171u-内酰胺类u四环素类u氨基糖甙类u大环内酯类u其它类2-Lactam Antibiotics Section 13Cephalosporins头孢菌素类Penicillins 青霉素类Classical -Lactam Antibiotics4u分子内均含有四元的-内酰胺环，青霉素类母核由-内酰胺环 与氢化噻唑环并合而成，而头孢菌素类母核则由-内酰胺环和氢 化噻嗪环并合而成；u分子中均含有羧基，可与碱金属离子如钾、钠形成水溶性盐或 与普鲁卡因等有机碱形成有机盐，使稳定性有所提高；u在-内酰胺环羰基的-碳都有一个酰胺侧链；青霉素类在6位， 而头孢菌
2、素类在7位；u两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1- C6轴折叠；u分子中均含有多个不对称碳原子，如青霉素的2、5、6位和头 孢菌素的6、7位，因而均具有旋光性。抗菌活性不仅与母核的构 型有关，而且还与酰胺侧链中的手性碳原子有关，旋光异构体间 的活性有很大的差异。5Oxacephems头霉素类 MonobactamCarbapenem碳青霉烯类单环-内酰胺类 Nonclassical -Lactam Antibiotics6一、青霉素类 Penicillins 7Benzylpenicillin 青霉素Gu 临床上常用其钠盐或钾盐（粉针剂）;u 治疗G+菌感染的首选药物
3、。 u 缺点：不能口服、易产生耐药性、抗菌谱窄、易过敏 、化学性质不稳定等。1、Natural Penicillins 8Phenoxymethyl -penicillin 青霉素V u其抗菌谱和抗菌活性和青霉素G相似。u具有耐酸性，不易被胃酸破坏，因此可做成口 服片剂。9在强酸条件下或氯化高汞的作用下，-内酰胺环发生裂解，生成 青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二 氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻 唑酸，再分解为D-青霉胺和青霉醛。10u在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电 子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，
4、青 霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。11在碱性条件下，碱性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青 霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 12在-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向-内酰 胺环进攻，生成青霉酸。132、Semi-synthetic Antibiotics耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素 14为寻找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰 胺基的位引入O、N、X等电负性原子，从而合 成了一系列耐酸的青霉素。 Design principle of acid-resistant Penicillins天
5、然的青霉素V可以口服 ，不易被胃酸破坏。原 因是其6位酰胺侧链上连 有吸电子基，可阻碍电 子转移，避免分子内重 排，增加了对酸的稳定 性 。青霉素V15Design principle of enzyme-resistant Penicillinsu青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的-内酰 胺酶使青霉素发生分解而失效。u通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以 阻止青霉素和-内酰胺酶的活性中心作用，同时可 以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转，迫使青霉 素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降 低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护 了分子中的-内酰胺环。16甲氧西林 Met
6、icillin侧链的空间位阻大，具有一定的耐酶性质，但很快细菌对甲氧西林也产生了耐药性。 17Design principle of broad-spectrum Penicillins青霉素 N 对G+菌的作用低于 青霉素G，但却对G- 菌却显示较强的抑 制作用。分析原因是由于其侧链为亲水性。受之启发， 合成一系列含有NH2，COOH，SO3H的侧链的半合成青霉素。18Ampicillin 氨苄西林u氨苄西林为第一个广 谱青霉素，对G+菌、 G- 菌都有较强抑制作用。u虽然氨苄西林在酸性 条件下稳定，但生物利 用度低，所以做成氨苄 西林钠注射剂在临床上 使用。u 为了改善口服吸收， 提高生物
7、利用度，运用 前药设计方法，将其羧 基酯化，得匹氨西林。匹氨西林 Pivampicillin19Amoxicillin阿莫西林u对酸稳定，口服吸收好。u其的抗菌谱和氨苄西林相同，临床上主要用于 泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。20在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时， 由于能迅速穿透多种G-菌的细胞膜，作用强而迅 速，抗菌谱更广，对绿脓杆菌的作用增强。Piperacillin 哌哌拉西林214、Semi-synthetic methods for Penicillinsu6-APA是半合成青霉素的主要中间体。u以Penicillin G为原料，在偏碱性条件下 经青霉素酰化酶进行酶解而得。
8、6-氨基青霉烷烷酸6-APA22u 酰氯法： 将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在 低温、中性或近中性条件下进行。该方法最常用。u 酸酐法： 将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。u DCC法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常以N， N-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。该法具有收率高和 步骤短的特点。但成本高。u 固相酶法： 将具有催化活性的酶固定在一定的空间内 ，催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。 缩合方法 23二、头孢菌素类 Cephalosporins241、Natural Cephalosporins头孢菌素C 抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性远低于 其半合成
9、头孢菌素，所以在临床上几乎没有应 用。Cephalosporin C 252、Semi-synthetic Cephalosporins26对G+作用强，对G-的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌 等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。First generation of Semi-synthetic Cephalosporins头孢氨苄 Cefalexin口服吸收好，对G菌活性好。主要用于呼吸 道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位 感染的治疗。27在化学结构上与第一代头孢菌素没有明显的区别，对G+的 抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作
10、用较第一代强 。对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。Second generation of Semi-synthetic Cephalosporins头孢呋辛 Cefuroxime对革兰氏阴性菌的活性较强，对-内酰胺酶 稳定，需注射给药。28u第三代头孢菌素的侧链结构具有明显的特征，以2- 氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双 键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数-内 酰胺酶高度稳定性。u第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的 作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差 ，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。Third generation of Semi-synthe
11、tic Cephalosporins29头孢噻肟 Cefotaxime顺式的甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定 性，2-氨基噻唑基团可以增加药物与青霉素 结合蛋白亲和力，因此具有广谱、高效特点 。30头孢曲松 Ceftriaxone头孢他啶 Ceftazidime头孢克肟 Cefiximeu头孢曲松的抗菌谱和Cefotaxime相 似，需注射给药。u头孢他啶对G-菌的作用突出，对绿 脓杆菌的作用比其它抗生素强。u头孢克肟对-内酰胺酶特别稳定， 可口服。313、SAR of Cephalosporins u7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进 行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性， 增加
12、对-内酰胺酶稳定性。u7位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳 定性。u环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧 可提高抗菌活性。u3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代 谢动力学的性质。324、 Semi-synthetic methods for Cephalosporinsu7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基头 孢烷酸（7-ADCA）是半合成头孢菌素的关键原料。 7-ACA7-ADCAu得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素类似 的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，进行半合成头孢菌素的制备和生产。33三、非经典的-内酰胺抗生素和-内 酰胺酶抑制剂Non
13、classical -Lactam Antibiotics and -Lactamase Inhibitors341、碳青霉烯类（Carbapenems） 沙纳霉素(硫霉素） Thienamycinu抗菌谱较广，抗菌作用强，对-内酰胺酶也有 较强的抑制作用。u缺点：化学结构不稳定，且在体内易受肾脱氢 肽酶的降解。 结构不稳定35亚胺培南 Imipenemu为沙纳霉素的氨基上亚胺甲基取代的衍生物， 化学稳定性增加，对大多数-内酰胺酶高度稳定 。u抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对 脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。362、氧青霉素类 克拉维酸 Clavulanic Acid u第一个用于临床的-内
14、酰胺酶抑制剂。 u单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗 效。 u临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥 格门汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林 细菌所引起的感染。 373、青霉烷砜类 舒巴坦 Sulbactamu为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比 克拉维酸稍差。 u与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌活性。但不 太稳定，极易破坏失效。384、单环-内酰胺类氨曲南 Aztreonamu 对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧 的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小；对各种-内酰胺酶稳定； 耐受性好，副作用发生机会少。 u 未发生过敏性反应，而且与青霉素类
15、和头孢菌素类不发生交 叉性过敏反应。39Tetracycline AntibioticsSection 240天然Tetracycline Antibiotics具有易产生耐药 性，化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。 1、Natural Tetracycline Antibiotics412、Semi-Synthetic Tetracycline Antibiotics盐酸多西环素 Doxycycline Hydrochlorideu又称为盐酸脱氧土霉素、盐酸强力霉素。多西 环素与土霉素的差别仅在6位除去羟基。u其稳定性、抗菌活性与药代动力学性质方面都 比天然物有明显改善 。42Aminog
16、lycoside AntibioticsSection 343Aminoglycoside Antibiotics的共性u 都呈碱性。通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床 。u 多为极性化合物。口服给药时在胃肠道很难被吸收。 u 很稳定。绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过 排出。u 毒性大。除肾毒性外，对第八对脑神经有毒性而引起失聪。u 抗菌谱广。对需氧革兰阴性菌（包括铜绿假单胞杆菌）有强烈的 抗菌作用，对革兰阳性菌也有抗菌作用，部分氨基糖苷类抗生素对 耐酸性结核分枝杆菌也有抑制作用。 u 抗菌机制为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。 u 耐药机制为通过产生灭活酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌 活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。 44链霉素 Streptomycin 链霉糖 u 第一个发现的氨基糖苷类抗生素。 u 对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病。 u 缺点是易产生耐药
