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1、 临床疗效和疾病预后研究观观察：对自然现象或过程的“袖手旁观”。实验： 对研究对象有所“介入”或“安排”；在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素， 并前瞻性地观察其效应的研究。概 念实验实验 流行病（epidemiological experiment)：将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照 组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并 比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别 及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实 验性研究方法。具备以下4个基本特征（与观察法相比）。 人为施加干预 随机化 必须设立平行对照前瞻性研究特 点现场试验（field trial）
2、 临床试验（clinical trial）分 类现场实验个体分组试验研究的结构示意图研究对象研究对象 （未患病（未患病 者）者）实验组实验组 ( (干预组干预组 ）无 效无 效有效对照组对照组有效现场试验（field trial） 个体试验个体试验 社区试验社区试验临床试验研究的结构示意图临床试验（clinical trial） 研究对象研究对象 （病人）（病人）实验组实验组 ( (干预组干预组 ）无 效无 效有效对照组对照组有效第一节 临床疗效研究一、重要性二、特点三、方法一、重 要 性第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究重要性重要性 临床治疗本身的复杂性 许多疾病产生的机理并未完全了 解
3、，多病因共同作用 治疗措施本身可以对人体产生多 方面的作用 人体疾病的复杂性：轻重、病程 、并发症、药物间的作用 避免下结论时的主观性 科学研究证据心肌梗死后心律失常是否应常规应用I 类抗心律失常药 过去的临床药理实验表明，恩卡尼(Encainide) 和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI病人室性心律失 常的发生率。 19871988年，欧美多中心合作进行了著名 的“心律失常抑制试验”，从选择的2315例 研究对象的结果发现，服药组病死率明显高于 安慰剂对照组(分别为45和12)，从而 否定了这一疗法，美国随即禁止恩卡尼的生产 ，并限制了氟卡尼的应用。科学研究证据 阿司匹林对急性心肌梗
4、死的疗效 阿司匹林对冠心病心肌梗死的疗效直至80年代初 期仍有较大争论。 欧美等多国组织了多中心临床试验，观察了17000 例病人，结果证实口服阿司匹林 (1625mgd4 周)可显著降低AMI患者发生心肌梗死后35天的病 死率，减少非致命再梗死。 1988年，ISIS-2多中心临床试验结果发表以后， 在世界范围内开始广泛使用阿司匹林治疗AMI， 使用率高达70-80，AMI临床治疗水平无疑大 大提高。科学研究证据受体阻滞剂与充血性心力衰竭 药理实验证明，受体阻滞剂可抑制心 肌收缩，不利于充血性心力衰竭的改善 。 多中心临床试验肯定了受体阻滞剂的 疗效，使临床决策由不用受体阻滞剂转 为合理使用
5、受体阻滞剂。1989年一项震惊整个医学界的研究Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth(在产科使用的226种方法中, 临床试验或系统综述证明):20% were beneficial (有效: 疗效大于副作用)30% were harmful or of doubtful value (有害或疗效可疑)50% had no RCT evidence available (缺乏随机试验证据)Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford: Oxford U
6、niversity Press, 1989重要启示经验是不可靠的. 医学干预, 不管新旧, 都应接受严格的科学评估. 应停止使用无效的干预措施, 预防新的无效措施引入医学实践. 所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究特点特点 二、特 点 具有实验性研究的特性：基本原则 研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效对照的必要性 -没有比较就没有鉴别疾病的自愈倾向 感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究
7、方法和步骤方法和步骤 设立对照的原则设立对照的原则影响临床试验结果的因素： 1、不能预知的结局 不设立可比的对照 组，则很难与预防措施的真实效果区分开 2、霍桑效应：由人的心理作用引起的药 物的非特异性效应，通常指正性作用。 3、安慰剂效应：某些疾病患者由于依赖 医药而表现的一种正向心理效应。 4、潜在的未知因素的影响设置对照的意义1、 科学地评定药物疗效或措施效 果2、 排除非研究因素对疗效的影响3、 确定治疗的毒副反应的正确方 法随机化原则两层含义：随机抽样 即每个患者有同等机 会被抽中。控制选择偏倚。随机分组 每个受试者进入各组 的概率相等，也就使得非处理因素在组 间的分配是比较均衡的，
8、样本越大均衡 程度越高。控制混杂偏倚。随机随便盲的原则减少信息偏倚重复原则第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究特点特点 二、特 点 具有实验性研究的特性：基本原则 研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究特点特点 二、特 点 具有实验性研究的特性：基本原则 研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效 必须具有科学依据 公平选择研究对象 获得知情同意 较长试验期限导致“延误”问题 伦 理 问 题第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究特点特点 第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究特点特点 二、特 点 具有实验性研究的特
9、性：基本原则 研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效三、临床疗效研究的方法（一）随机对照试验 1、概念将病人随机分为实验组和对照组，对实 验组施予干预措施，对照组不给，随访并比较 两组人群的结局，以判断干预措施的效果。 2、特点（1）制订实验计划（2）研究对象的选择 要有代表性；要有代表性； 诊断标准明确，应有入选和排除标准； 尽可能选择症状和体征明显的研究对象；尽可能选择症状和体征明显的研究对象； 尽可能不用孕妇作为研究对象；尽可能不用孕妇作为研究对象； 应获得受试者的知情同意书；应获得受试者的知情同意书； 依从性依从性( (compliance)compliance)
10、好。好。第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究方法和步骤方法和步骤 3、实验步骤（3）样本量确定l研究结局在人群中发生的频率p；l实验组和对照组要比较的数值差异大小d；l检验的显著性水平和检验效能1；l单侧检验或双侧检验；第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究方法和步骤方法和步骤 考虑到失访的影响，在计算的样本量基础上增加10%-15%作为实际应用的样本量。（4）设立严格的对照 对照组类型（常用） 标准对照：采用公认有效安全的药物或疗法 的对照。试验组用新药（疗法），对照组给原 有的有效药物或疗法 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照 组给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成 分 ） 交叉对
11、照：甲组先用实验药，乙组先用对照 药，间隔一段时间后再交换用药。 互相对照：不设立专门的对照，同时研究几 种药物或治疗方法，分析结果时互为对照； 自身对照：前后：时间问题。病人随机分组B组2方案A组2方案有效无效有效无效洗脱期洗脱期A组1方案B组1方案 有效有效无效无效图2 交叉设计试验示意图（5）随机化分组 简单随机分组（simple randomization） 分层随机分组（stratified randomization） 区组随机分组（block randomization） 第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究方法和步骤方法和步骤 例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙
12、（对照组） 两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字， 取个位数字后，排列如下： 研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲 简单随机化（simple randomization） 第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究方法和步骤方法和步骤 1 A B C 2 A C B 3 B A C 4 B C A 5 C A B 6 C B A 以三种处理为例：以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：随机数 字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃区组随机化第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究方法和步骤方法和步骤 分层随机化分层目的
13、：使某些对结果影响较重的因素在 各组中尽可能相等 分层因素选择：根据不同疾病 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组 合太多且病人收集有一定困难 分中心随机也可看成是一种分层随机 分层随机化安排：各层做一张随机安排表， 病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该 层的随机表安排。第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究方法和步骤方法和步骤 分层随机化例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行 分层随机化月龄0-34-67-910-12性别男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAABBBAAABB第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究方法和步骤方法和步骤 （6）盲法
14、的应用 单盲（single blind）研究对象不知分组情况 双盲（double blind）研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind）研究对象、研究者、负责资料分析者不知分组情 况第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究方法和步骤方法和步骤 指临床试验中，不让受试者、研究者或其他有关工 作人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们 的行为或决定干扰实验结果。双盲法的实施1)对研究对象盲法随机编码， 并同时随机分配；2)药物编码分配包装；3)准备应急信件和保存盲底文件 ；4)试验终止及数据录入锁定（不 能改动）后第一次揭盲分组，如 分A,B组；5)数据分析和总结报告完成后第
15、 二次揭盲处理内容，如指明A为 试验组，B为对照组。（7）明确观察指标和疗效判定标准观察指标是反映研究因素效应的指标， 可以是终点指标如病死率、并发症发生率、致 残率、治愈率、存活率、生存质量等；也可以 是中间指标如症状、体征的改变、实验室检测 指标如血清胆固醇水平、血糖水平等。一般强 调用终点指标。疗效判定标准应明确，采用国内外公认 的判断标准。(8)资料收集与分析第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究方法和步骤方法和步骤 治疗随访资料分析：定量资料选择均数及t检验或方差分析，分类资料选择2检验及计算率差或率比 等出现结局未出现结局合计 实验组aba+b 对照组cdc+d 合计a+cb+da+c+b+d偏倚的防止1选择性偏倚第一节第一节 临床疗效研究临床疗效研究方法和步骤方法和步骤 2测量偏倚 3干扰和沾染4依从性实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-out）实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种： 实验或对照措施有副作用。 研究对象对实验不感兴趣。 研究对象的情况发生改变，如病情加重等。应 用 实 例例：
