药物所研究生课件二萜

2、萜类化合物生源途径乙酸4二萜类化学研究进展很快，研究范围也在扩大，例如1973年在海洋生物中只发现4种骨架类型的二萜类化合物。近几十年来，由于应用各种层析技术、物理方法和先进的分析仪器设备，使天然产物化学，包括二萜化学发生了飞跃发展，到2003年已有100余种骨架类型的二萜类化合物被发现。二萜类化合物一般存在于热带藻类、腔肠动物柳珊瑚和软珊瑚中。截止2000年，已报道二萜类化合物大约有2600多种。根据其碳环数分类有：无环型，单环型，双环型，三环型，四环型。一些二萜含氧衍生物如穿心莲酯、丹参醌、闹羊花毒、芫花酯、雷公藤素、甜菊甙等，具有较强的生物活性，有的已是重要的药物。

3、5随着近年来现代分离和结构分析技术的不断发展与进步，以及与药效药理学等多学科的合作和交叉，今后二萜化合物领域和其它天然产物化学一样，将有更多结构新颖化合物的发现，将有更多的二萜化合物被发现新的生物活性并得到开发利用。同时，由于二萜化合物含有多个手性中心，涉及许多立体化学方面的问题，以及它们的广泛的生物活性，这就为天然药物化学家，特别是天然产物的立体选择合成、结构改造方面提供了许多有趣的课题。6一、无环二萜(Acyclic diterpenoid)例如从海绵Hippopongia sp.分离得到的untenospongin-A，属于21 个碳的呋喃高二萜，具有冠状心血管舒张作

4、用。再如植物醇广泛存在于叶绿素中，是叶绿素的水解产物。自褐藻科Cytophora moniliformis中分离的二萜farnesylactonepoxide，具有抗惊厥活性，小鼠ED50100mg/kg(ip)，但口服无效。自浮萍lemma minor分离得到4-羟基异植物醇(4R)-4- hydroxyisophytol。untenospongin-A植物醇farnesylactonepoxide4-羟基异植物醇7二、单环二萜(monocyclic diterpenoid)例如维生素A(Vitamin A)，就属于单环二萜类成分。自我国西沙群岛的海洋软体珊瑚群柱虫Clavulari

5、a sp.中分得S构型的新松烯AS(+) cembrene A，自我国南海软珊瑚中分得豆荚内酯A (chilobolide A) ，分子中含有13元环，具有生物细胞毒活性。维生素A豆荚内酯A新松烯A8三、双环二萜(bicyclic diterpenoid)属半日花烷(labdane)型，例如野甘草全草，有清热解毒，利尿消肿功效，自全草中分得野甘草醇（scoparinol）。scoparinol9甜叶菊叶除含有四环二萜甜味苷外，尚含有半日花烷型的 sterebin A、B、C、D等化合物。sterebin Asterebin Csterebin Bsterebin D101969年，日本的住

6、田哲也教授在巴西山区发现了一种很甜的菊科植物，人们叫它甜叶菊。用它提取出的糖甙，其甜度大约为糖的300倍。甜叶菊是理想的甜味剂，具有热量低的特点，它的含热量只有蔗糖的三百分之一，吃了不会使人发胖，对肥胖症患者和糖尿病人尤为适宜。因此，甜叶菊发现后，许多国家都相继引种栽培和开发利用。 11甜菊茶可消除疲劳，养阴生津，用于胃阴不足，口干口渴，亦用于原发性高血压、糖尿病、肥胖病和应限制食糖的病人。临床观察有一定降低压作用，并可降低血糖。帮助消化，促进胰腺和脾胃功能；滋养肝脏，养精提神；调整血糖，减肥养颜，符合现代人追求低卡路里、无糖、无碳水化合物、无脂肪的健康生活方式。甜菊素

7、在全球20多个国家已正式作为安全代糖，在美国被FDA核准为“保健食品”（1994年）；在澳大利亚被列为“治疗用品（ARTG）”（1999年）；在日本和韩国30年前即被正式列为桌上代糖；在中国，甜菊素被核准为“食品添加剂”。 12属克罗烷(clerodane)型，例如自马鞭草科苦郎树嫩枝叶中分得结晶性的固体clerodermic acid 。clerodermic acid13粘叶莸系马鞭草科莸属植物，是中国特有种。民间用于清热解毒或驱蚊灭虫。四川产粘叶莸地上部分的乙醚提取物，初步药理实验表明，具有明显的抗炎活性和细胞毒活性（抗癌）。经氧化铝和硅胶柱层析分离得到白色针状结晶粘叶

8、莸酸。粘叶莸酸 Glutinic acid14四、三环二萜(tricyclic diterpenoid)主要的类型有：松香烷型；海松烷型；紫衫烷型；瑞香烷型；千金二萜烷型。15四、三环二萜(tricyclic diterpenoid)属松香烷(abietane)型，例如自卫矛科雷公藤Triperygium wilfordii Hook根皮分得雷公藤甲素(triptolide)，雷公藤乙素(tripdiolide) ，雷酚萜 (triptonoterpene) ，雷酚萜甲醚(triptonoterpene methyl ether) ，雷酚酮内酯(triptonolide) ，雷酚内酯(t

9、riptophenolide), 16-羟基雷公藤内酯醇(16-hydroxytriptolide)。雷公藤甲素，雷公藤乙素经药理试验都具有抗白血病的活性，临床治疗白血病有一定疗效。16-羟基雷公藤内酯醇具有较强的抗炎、免疫抑制和雄性抗生育作用。雷公藤甲素雷公藤乙素16-羟基雷公藤内酯醇16雷酚酮内酯雷酚内酯雷酚萜雷酚萜甲醚17中药狼毒大戟Euphorbia fischeriana Sted根，东北民间用其水煎液治疗胃癌、肠癌、肺癌、骨结核等。分得狼毒大戟甲素(fischeriana A) 、狼毒大戟乙素(fischeriana B) 。对狼毒大戟抗癌活性成分的研究发现其二萜内酯类化

10、合物都有不同程度的抑制艾氏腹水癌、肝癌腹水、 S180等癌细胞生长的活性。狼毒大戟甲素狼毒大戟乙素18属紫杉烷(taxane)型，例如自红豆杉科植物分离得到紫杉醇 (taxol)，它对KB细胞显示显著的细胞毒作用，对P388和P1534白血病有很高的活性，能抑制W256肉瘤，S180和肺癌的生长。1992年，美国食品药品管理局（FDA）批准紫杉醇上市，商品名为Taxol，用于治疗卵巢癌。紫杉醇除对卵巢癌有效外，对转移性乳腺癌、肺癌、头部和颈部肿瘤、恶性黑色素癌和淋巴肉瘤同样有效。美国BMS公司第一个把紫杉醇推向市场，继中国之后，瑞典、法国、日本等40多个国家已有紫杉醇面市。紫杉醇已

11、经成为了重要的抗肿瘤药物之一，也是天然二萜化合物具有治疗人类重大疾病活性的一个标志。紫杉醇19根据已经发现的紫杉烷类化合物之间的结构差异可将它们分成四类，A类：在C4-C20位有环外双键的紫杉烷类化合物；B类：在C4-C20位有环氧乙烷的紫杉烷类化合物；20C类：在C4， C5，和 C20位有环氧丙烷环的紫杉烷类化合物；D类：只发现一种紫杉烷类化合物 taxine A；21由于紫杉醇的抗癌活性，对红豆杉属植物的研究越来越深入，红豆杉科植物共有五属23种，我国有四属12种，1个变种和1个栽培种。目前从该属植物中共分离得到300余个紫杉烷二萜化合物，其它稠合方式的紫杉烷相继发现，这样上

12、述的紫杉烷结构的分类方法显得不能适应，因此出现新的分类方法。22按照新的分类方法，先将紫杉烷类化合物依骨架的稠合方式不同分为六大类，即6/8/6、5/7/6、6/10/6、6/5/5/6、 5/6/6和6/12稠合方式，分别命名为I、II、III、IV、V、VI型。IIIIVIVVIII23I型骨架最常见，化合物数量占总数的3分之2以上，可分成9个亚型，紫杉醇属I-D型骨架。II型骨架化合物是近几年来迅速发展起来的一类新成分。在 1991年错当I型化合物发表，1992年经单晶X线衍射分析才确定了它的骨架，现II型骨架化合物的数量居第二位，分成7个亚型。III型骨架化合物比较罕见，

13、1982年确定了第一个化合物的结构，但至今只报道了7个化合物。IV型骨架化合物早在1967年就被发现，目前只报道了6个化合物，它可通过I-a型化合物在低压汞灯照射下合成。V型骨架化合物是最近才发现并具有特殊的双环三烯结构，被认为是紫杉烷类化合物的前体。VI型骨架目前只报道了1个化合物。24紫杉醇的抗癌活性：在天然紫杉烷类化合物中，具有环氧丙烷（oxetane)的紫杉烷很多都具有抗癌活性，其中以紫杉醇的活性最强。在体外对P388 、L1202 HL60和P1534白血病细胞、B6黑色素瘤及人卵巢癌细胞均表现出明显的抑制作用。体内实验结果表明它对B6黑色素瘤和MX-1乳腺癌的抑制活性很强

14、，对LX -1肺癌、 CX-1结肠癌、对P388 、L1202 、 P388白血病细胞、Lewis肺癌和肉瘤 S-180等均有较好的活性。紫杉醇在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等，其中以卵巢癌效果最好，有效率可达30%。更令人兴奋的是，对于铂制剂产生抗药性的的病人紫杉醇仍然有效，改变了以往抗铂病人无药可救的状况。此外，紫杉醇还可以用于其它癌症，如食道癌、尿路转移上皮癌、黑色素瘤等。25紫杉醇的抗癌机制：紫杉醇独特的抗癌作用机制是它可以促进微管的聚合，抑制微管的解聚，导致肿瘤细胞的有丝分裂终止并使肿瘤细胞调亡(apoptosis)。紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳

15、定和防止微管解聚的作用。这样紫杉醇的活性就表现在两个方面：第一，对迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇能冻结纺锤体的有丝分裂，从而使肿瘤细胞停止在G2期和M期，直至死亡；第二，紫杉醇能抑制肿瘤细胞转移。26紫杉醇的毒副作用：紫杉醇具有较强的毒副作用，如骨髓毒性、神经毒性对心脏及消化道的毒性和脱发等。在紫杉醇注射剂加入的助溶剂聚氧乙基化的蓖麻油(cremophor EL)极易引起过敏反应，故24小时只能使用170mg/m2的剂量。紫杉醇的毒性反应较大，在一定限度内限制了它的使用。27“紫素”是国产紫杉醇注射液的商品名。国产紫杉醇注射液是我所植化、药理、植物等多科室联合研究开发的抗癌药物。紫

16、杉醇28药物研究所是国内最早开始红豆杉及有效成分紫杉醇的抗肿瘤作用研究的单位，早在1984年由药理室韩锐教授提议，与植化室方起程教授、植物室陈毓亨教授合作，先后采集了中国红豆杉、云南红豆杉、东北红豆杉及南方红豆杉等植物样品，对它们的树皮粗提物进行了系统的筛选。药理实验证明国产紫杉醇在体内及体外显示明确的抗肿瘤作用。1986年这项研究经评选列入国家 “七五”科技攻关计划。29药理室韩锐教授深入研究了紫杉醇的作用机理，证明紫杉醇与传统抗癌药不同，不抑制DNA、RNA及蛋白质的合成，也不抑制微管聚合，相反却促进微管聚合并抑制其解聚。细胞动力学研究证明紫杉醇可使癌细胞阻断在G2+M期，并出现多倍体细胞群。这种作用呈时间及浓度依赖关系。用3H标记的紫杉醇进行了动物体内药代动力学的研究，证明给大鼠静脉注射紫杉醇后，广泛分布于各种组织，其中以肝、脾、肾、肺及大肠中放射性较高，小肠、脂肪及骨髓次之，脑及肌肉中放射性较低。这项研究获得国家医药管理局七五攻关科技重大成就奖。301990年我所成立了包括药用植物、生物合成

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