药物在体内的转运和代谢转化

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1、第十七章第十七章药物在体内的转运药物在体内的转运 和代谢转化和代谢转化第一节第一节 药物代谢转化的类型药物代谢转化的类型 和酶系和酶系药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。药物药物吸收分布代谢排泄药物转运生物转化消除一、药物的体内过程一、药物的体内过程: :崩解分散溶解（片剂）（胶囊剂）（颗粒剂）（散剂）（液剂）（栓剂）代 谢 肝 血 液 肾 粪中排泄作用部位 组织 尿中排泄（肌肉、皮下注射）（透皮）（口含片）（吸入）（静注）药物的代谢转化，又称为药物的生物转化，它是指体内正常不应有的外来有机化合物包括药物或毒物在体内进行的代谢转化。1. 药物代谢转化的概念：药物药物转化毒性 变小

2、或不变或变大易于排泄药理活性变小或不变或变大 水溶性变大 或变小药物药物不经转化以原形药直接排出二、药物代谢转化概述二、药物代谢转化概述生物转化的概念definition of biotransformation机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。The process of the chemical alteration of some nonnutritive substances by metabolic reaction in vivo. 非营养物质: 既不作为构建组织细

3、胞的成分，又不作为能源物质。n生物转化的对象 objects of biotransformation内源性：如激素、神经递质、胺类等外源性：如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质nonnutritive substancesendogenetic：hormones、amines etc.extraneous：drugs、toxicant etc. 肝是生物转化的主要器官； 肾、肺、胃、肠粘膜和胎盘也有一定生物转化功能 。the main site of biotransformationLiver is the main organ for biotransformation, lung、ki

4、dney、gastrointestinal tract and skin have the function of biotransformation to some extent.2. 药物代谢转化的部位：细胞定位： 主要是在肝细胞微粒体 其次是在细胞的可溶性部分 少数是在线粒体进行3. 药物代谢酶：是指催化药物在体内代谢转化的酶系。生物转化的意义生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。 肝的生物转化作用解毒作用（detoxifica

5、tion）4. 药物代谢的研究方法：药物代谢和一般正常代谢的研究方法类似。动物离体实验临床观察动物整体实验 （血，尿，胆汁、组织、粪便）（组织切片、匀浆、细胞微粒体或 离心上清液，在适当条件下与药物 保温，）分离和鉴定代谢转化产物。代谢产物分离、分析技术：放射性核素技术等层析法气相色谱高效液相色谱毛细管电泳磁共振质谱气相色谱-质谱联用 荧光分析药物药物人人 体体小分子药物生 理 pH完全呈电 离状态极性化合物肾排出排出 （少数）药物药物非极性化合物（脂溶性药物）不电离or 部分电离 血浆蛋白（大多数）生物转化生物转化三、药物代谢转化的类型和酶系三、药物代谢转化的类型和酶系生物转化反应的主要类型

6、u 还原反应u 水解反应u 结合反应u 氧化反应药物代谢第一相反应药物代谢第一相反应（非结合反应）药物代谢第二相反应药物代谢第二相反应（结合反应）n生物转化反应的特点 转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。 反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。 解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。（1）微粒体药物氧化酶系催化的反应类型有下列几种：6）脱硫代氧1）羟化 2）脱烃基 3）脱氨基 4）S-氧化 5）N-氧化和羟化（一）药物代谢第一相反应（一）药物代谢第一相反应（非结合反

7、应）1. 氧化反应类型、酶系和作用机制氧化反应最多见的生物转化反应1）羟化可分为芳香族环上和侧链烃基的羟化， 以及脂肪族烃链的羟化。苯OH酚CH2CONHHHOOO CH2CONHOH乙酰苯胺乙酰氨基酚CH3CH3OOH甲基胆蒽致癌物2）脱烃基可分为N-脱烃基、O-脱烃基、S-脱烃基N-脱烃基: 是将仲胺或叔胺脱烃基生成伯胺和醛O-脱烃基:是将醚或酯类脱烃基生成酚和醛+ HCHORNHCH3RNHCH2 OHRNH2OCH3CONHOC2H5OCH3CONHOC2CH2OHCH3CHOCH3CONHOHS-脱烃基:是将硫烃基转化为巯基和醛 + HCHORSCH3RSCH2 OHRSHO非那西丁

8、3）脱氨基这种脱氨基与氨基酸氧化酶或胺氧化酶的脱 氨基方式不同，它主要作用于不被胺氧化酶作用 的胺类。CH2ONH3CHNH2CH2CH2C(OH)NH2CH2CH2 CO CH26）脱硫代氧4）S-氧化 5）N-氧化和羟化另：微粒体依赖P450的加单氧酶系：其中最重要的 是依赖P450的加单氧酶(monooxygenase)u 存在部位：微粒体内(滑面内质网)u 组 成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶u 催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O（2）微粒体药物氧化酶作用机制 基本特点：能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入

9、底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。依赖P450的加单氧酶（3）其它氧化酶系1）单胺氧化酶存在于线粒体，是催化胺类氧化为醛及氨，但芳香环上氨基则不被作用。RCH2NH2ORCHNHH2O RCHO + NH32）醇和醛氧化酶 存在于胞质和线粒体CH3CH2OHCH3CHONADP+ 2 H2ONADPH+H+O2乙醇-P450加单氧酶（诱导型）微粒体另：乙醇脱氢酶（组成型） CH3CH2OHCH3CHO NAD+NADH+H+产生 ATP乙醇线粒体CH3COOHTACu 醇氧化酶： 催化醇类氧化成醛醛氧化酶催化H2O脱氢，将O 从H2O 转移到底物RCHO + NAD+

10、+ H2O RCOOH + NADH + H+乙醇氧化成乙醛，乙醛是有毒的，必须通过醛氧 化酶进一步氧化成乙酸。3040%的人群中活性醛氧 化酶非常低。u醛氧化酶： 催化醛类生成酸胞液中（1）醛酮还原酶：功能： 能催化酮基或醛基还原为醇。存在部位： 细胞可溶性部分 催化的反应：CCl3CHOCCl3CH2OH三氯乙醛三氯乙醇NADPHH醛酮还原酶NADP2. 2. 还原反应还原反应还原产物：相应的苯胺类 NNNHNHNH2H2N偶氮苯 NNH2NNH2SO2NH2H2NNH2SO2NH2H2NNH2氨苯磺胺 （抗细菌药物）百浪多息 (前体药物)氧化苯胺（2）偶氮或硝基化合物还原酶：偶氮还原酶类

11、：存在于肝微粒体NADPNO2NONHOHNH2硝基苯亚硝基苯苯胲 （苯羟胺）苯胺氧化还原产物：相应的苯胺类 硝基化合物还原酶类：在肝细胞的胞浆和微粒体中，有多种类型的水解 酶，可以催化多种物质水解。有些水解产物需要进一步的反应，才能排出。COOHOCOCH3COOHOHH2OCH3COOHCOOHOHHO葡萄糖醛酸 等结合产物乙酰水杨酸 (阿司匹林)水杨酸羟基水杨酸3. 3. 水解反应水解反应所谓结合反应是指药物或其初步（第一相反应）代谢物与内源性结合剂的结合反应（第二相反应），它是由相应基团转移酶所转化的。结合反应一般是使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出。所以它是真正的解毒反应。（二

12、）药物代谢第二相反应（结合反应）（二）药物代谢第二相反应（结合反应）u结合反应的对象：u结合剂：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应 强极性水溶性物质，如葡萄糖醛酸、硫酸、 谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基等物质或基团， 此外还有甲基。2NAD+2NADH +2H+UDPG dehydrogenaseOOHOHOH HHH HHOCH2UDPHOUDPGOOHOHOH HHH HHOCOOHUDPUDPGA葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）结合反应的活性形式1. 1. 葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合许多药物如吗啡、可待因、樟脑、大黄蒽醌

13、衍生物、类固醇（甾族化合物）、甲状腺素、胆红素等在体内可与葡萄糖醛酸结合。它们主要是通过醇或酚羟基和羧基的氧、胺类的氮、含硫化合物的硫与葡萄糖醛酸的第一位碳结合成苷。葡萄糖醛酸 转移酶OOHOHOH HHH HHOCOOHUDPUDPGAOOHOHOH HHH HHOCOOHOR OCOR HNR SROHR HOCOR HHNR HRSUDP（微粒体） 专一性低葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物都是水溶性的，因分子中引进了极性糖分子，而且在生理pH条件下，羧基可以解离。所以葡萄糖醛酸结合几乎都是活性降低，水溶性增加，易从尿和胆汁排出。葡萄糖醛酸转移酶不能催化逆反应。（微粒体） 专一性低葡萄糖醛

14、酸 转移酶OOHOHOH HHH HHOCOOHUDPUDPGAOOHOHOH HHH HHOCOOHOR OCOR HNR SROHR HOCOR HHNR HRSUDP+ UDPGA OH苯酚 CCOCCCOHOHOH HHH HHOHOOC+ UDP苯 -葡萄糖醛酸苷* 催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases, UGT) 举例：举例：UGT一般来说，酚羟基比醇羟基易于葡萄糖醛酸结合。含硫氨基酸分解可产生硫酸根，半胱氨酸是主要来源SO3-腺嘌呤HOOPO3H2CH2OPOOHOPAPSPAPS的结构的结构PAPS带有活性硫酸根， 是体内硫酸基的供

15、体SO42-+ ATPAMP - SO3-(腺苷-5-磷酸硫酸)3 -PO3H2AMPSO3-(3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸，PAPSPAPS)+ ATP2. 2. 硫酸盐结合硫酸盐结合* 催化酶： 硫酸转移酶 (sulfate transferase ) * 硫酸供体：3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸 （ PAPS）硫酸盐含羟基（酚、醇）芳香族胺类的氨基硫酸转移酶 含硫酸酯结合物PAPS+ PAP雌酮硫酸酯雌酮 HOOHO3SOOHS-CoACH3COSCoA + OCNHNH2NOCNHNHCOCH3N+异烟肼 （抗结核药物）乙酰异烟肼（ 无活性）乙酰化酶（乙酰转移酶）催化乙酰基转移到芳 香胺化合物，使之失活并增加其水溶性。乙酰化酶系存在于肝和肾可溶性部分和线粒体。乙酰化酶系存在于肝和肾可溶性部分和线粒体。3. 3. 乙酰化结合乙酰化结合但有例外：但有例外： SO2NH2H2NCH3COSCoA+SO2NH2H2NCH3COHS-CoA+氨基苯磺胺乙酰氨基苯磺胺（在酸性溶液中溶解性降低）（从百浪多息产生）乙酰化酶（乙酰转移酶）催化乙酰基转移到芳香胺 化合物，使之失活并增加其水溶性。SCH3CH2CHNH2COOHCH2+ATPOOHOHPPP腺嘌呤CH2腺苷转移酶PPi+PiS腺苷