化学生物学第四章 生物转化

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1、大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学第四章生物转化 Chapter 4. bio-transformation第五次课大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学第一节 概 述 生物转化(biotransformation)或称代谢转化(metabolic transformation)，指化学物质在生物体内经酶催化或非 酶作用转化成一些代谢物的过程。 生物解毒/生物灭活（biodetoxication） 生物活化（bioactivation）或增毒作用（toxication）化学物质能否发挥其毒作用和毒性大小；化学物质 通过生物转运

2、到达效应部位的剂量或浓度外，生物体对 化学物质的代谢转化途径和代谢能力研究和了解毒物代 谢转化的方式和机理，对中毒机理研究提供基础资料， 对治疗和诊断，亦有实用价值。大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学 生物解毒生物灭活作用（biodetoxication）: 多数毒物低毒或无毒的产物; 亲脂化学物质极性较强的亲水物质 加速其随尿液或胆汁排出。 生物活化（bioactivation）或 增毒作用（toxication）: 无毒或低毒物质有毒或毒性大的产物化学物质生物转化的主要器官： 肝脏含有丰富的生物转化酶系，是化学物质生物转化 的主要器官。 肺、肾、胃、肠、

3、神经、皮肤和胎盘等组织均具有生 物转化功能。大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学化学物质在生物体代谢转化的复杂性: 多数化学物质的代谢转化需经多个连续反应，不同反 应可先后进行； 同一种化学物质在体内可有多种代谢途径; 可以在不同的组织器官先后发生不同反应，生成不同 的代谢产物； 机体与外来化学物质相互作用是在分子水平上进行的； 化学物质的分子结构可发生下列改变: 活性功能基团的增减或改变; 整个分子的降解; 与某些内源性化学物质结合等。大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学化学物质生物转化的两重性： 生物解毒或灭活(biode

4、toxication)： 高亲脂性 极性较强、水溶性物质，易排出； 同时代谢物透过生物膜进入细胞的能力减弱； 与组织成分的亲和力降低，其生物活性灭活。 生物活化(bioactivation)： 化学物母体毒性小或无毒活泼的化学性质； 与各种大分子发生不可逆的反应，破坏其化学 结构和生理生化功能 细胞死亡或癌变。大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学第二节 生物转化过程 I 相反应即降解反应(degradation reaction)：包括 氧化、还原和水解。可直接改变物质的基团使之分解 ，并增加新的功能基因而增加极性，如OH、SH、NH 、COOH等，以利进行相

5、反应。 相反应即结合反应(conjugation reaction) I 相反应产物和一些强极性基团如葡萄糖、硫酸等结合，生物活性降低，水溶性增加，有利排出。 相反应场所：细胞的微粒体、线粒体及胞液。 大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学一、常见氧化反应类型 羟化反应 环氧化反应 脱烷基反应 氧化脱硫或硫氧化反应 醇和醛类脱氢反应 1. 羟化反应：在细胞微粒体内进行。 包括脂肪族羟化、芳香族羟化及N-羟化。 如R-CH2-CH3烷烃 R-CH2-CH2OH醇； R-C6H5芳香烃R-C6H4OH 酚类。 羟化后大多毒性增强。大连民族学院生命科学学院Prof.

6、Dr. J.T. Liu化学生物学2. 环氧化反应：芳香烃类或烯烃类化合物的不饱和键上 ，直接加氧生成不稳定的环氧化物。 如苯环上有卤族元素取代或是多环芳烃氧化时，则能 形成较稳定的环氧化物。 环氧化物是一种亲电子的活性中间代谢物，其毒性远 大于母体化学物，可与生物大分子共价结合，是一种遗 传毒物，可导致癌瘤。3. 脱烷基反应：某些有机化学物在O-、N-、S-原子上带 有烷基，在氧化过程中易被羟化，进而脱去烷基，生成 醛和脱烷基产物，称脱烷基反应。 常使毒性增加。大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学4. 氧化脱硫或硫氧化反应：例如， 农药对硫磷经氧化脱硫反应生

7、成对氧磷，其毒性增强 若干倍； 农药内吸磷经硫氧化生成亚砜型内吸磷，毒性比母体 增加510倍。 5. 醇和醛类脱氢反应： 主要在细胞液中进行，经醇脱氢酶、醛脱氢酶等催化 ，使醇和醛类脱氢氧化，最后生成CO2。这些基团的氧 化反应具有解毒意义。 但某些中间代谢物也有毒性。大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学二、还原反应化学物质在哺乳动物组织内的还原反应，在无氧条 件下易于发生。所需的电子或氢由还原酶(NADH)或还 原型辅酶(NADPH)供给。 肠道细菌和肠壁细胞的还原酶活性较高，当某些化 学物质进入肠道或化学物质在肝内结合反应后的代谢物 随胆汁排出时，在肠道可

8、被还原。常见还原反应类型： 硝基还原 偶氮还原 还原脱卤大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学1. 硝基还原：芳香族硝基化合物的-NO被还原成-NH，多 数反应是在厌氧条件下进行的。 例如：硝基苯亚硝基苯羟氨基苯苯胺 三硝基甲苯2,4,6位置上的硝基，均可经硝基还原为氨 基，产生多种氨基类代谢物。 2. 偶氮还原：偶氮化合物经偶氮还原反应，形成氢偶氮 复合物，最后生成胺。反应可在有氧条件下进行。 如：偶氮苯苯肼苯胺。 3. 还原脱卤：许多卤代烃化合物可经微粒体酶的催化， 发生还原脱卤反应。 如，四氯化碳在体内经还原脱卤形成三氯甲基自由基 (CCl3)和二氯碳烯(

9、:CCl2)。大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学三、水解反应 水解是由化学物质的一个分子加上一个水分子使之 裂解成两个分子。 环氧化物、酯类、酰胺类等在体内易被水解。 水解反应是有机磷酸酯农药在哺乳动物体内的重要 代谢方式。 1. 环氧化物水解：将芳香族和脂肪族环氧化物水解为二 氢二醇。多数环氧化物经水解形成的代谢物活性降低， 也有一些生物活性增高。 如3, 4-苯并芘经氧化代谢形成多种环氧化物，其中苯 并芘7, 8-环氧化物，通过水解生成的7, 8-二氢二醇，可 进一步被混合功能氧化酶氧化为7, 8-二氢二醇-9,10-环氧 化物，是一种强致癌物。 大连民

10、族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学2. 酯类和酰胺类水解：酯类化合物经水解形成羟基团和醇，酰胺类 化合物经水解形成酰胺和酸；羟基、醇和酰胺基可接受各种结合反 应。 如有机磷酸酯，敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等，经水解反 应产生的代谢物，其生物活性降低或消失。 四、结合反应 结合反应（conjugation reaction）是外来化学物经过第一相反应 具有羟基、羧基、氨基、环氧基等极性基团后，与另外一些具有极 性基团的内源性化学物进一步发生生物合成的反应。 经结合反应，代谢产物的极性进一步增强，更易溶于水，有利于 排出体外。 在哺乳动物中常见有葡糖醛酸结合，硫酸

11、结合、谷胱甘肽结合、 乙酰化、甲基化及氨基酸结合等形式。 各种结合反应的能力： 葡糖醛酸结合氨基酸结合硫酸结合和谷胱甘肽结合 大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学结合反应的主要类型 结合类型结合基团反应底物类型酶定位糖苷结合UDP-葡糖醛酸酚、醇、羧酸、 芳香胺、硫醇微粒体硫酸结合3-磷酸腺苷-5-磷 酸酚、芳香胺胞浆甲基化S-腺苷甲硫氨酸 （SAM）多元酚、硫醇、 胺类胞浆、微粒体氨基酸结合甘氨酸、谷氨酸 、牛磺酸羧酸（乙酰辅酶 A衍生物）线粒体、胞浆谷胱甘肽结合多种亲电化合物 （环氧化物胞浆乙酰化芳香胺、氨基酸胞浆大连民族学院生命科学学院Prof. Dr.

12、 J.T. Liu化学生物学1. 葡糖醛酸结合：最重要的结合反应，除猫外哺乳动物均可发生。 很多外来化学物质或其中间代谢物均能与葡糖醛酸 结合。形成O-葡糖醛酸、N-葡糖醛酸苷、S-葡糖醛酸苷。 一般葡糖醛酸结合反应可使化学物质的毒性下降， 但芳香胺的N-葡糖醛酸苷经肾进入膀胱后，由于尿液 的pH一般均7，使芳香胺中-OH解离，形成氮鎓离子 ，后者可与DNA大分子共价结合，引起膀胱肿瘤。 大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学2. 硫酸结合：与外来化学物质的羟基团结合，是重要的相代谢反应。硫酸供体来自体内3-磷酸腺苷-S-磷酰硫酸(FAPS)。醇、酚、芳香胺类化

13、合物，均能与硫酸结合形成硫酸酯。因体内硫酸来源有限，易于消耗。 硫酸结合使化学物的毒性降低。 但某些芳香胺类化合物，如2-乙酰氨基芴(2-AAF) ，经N-羟化，其羟基可与硫酸结合形成硫酸酯，致癌性比AAF更强。 大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学3. 谷胱甘肽结合：谷胱甘肽(g1utathione，GSH)机体胞 液含量很高(特别是肝细胞)。 GSH为强亲核物质，GSH能保持谷氨酸和半胱氨酸的极性并带负电荷，可以提高与亲电物质结合后的水溶性 ，清除活性代谢物。 GSH能为亲电子物质或氧化代谢物提供巯基，形成无毒的结合物，阻断亲电物质与生物大分子共价结合，防

14、 止活性化学物对细胞的损害。 GSH在体内的生成和储备有一定限量，如接触过量毒 物，使GSH耗尽而产生毒作用。大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学4. 氨基酸结合：含羧基(-COOH)化合物，如苯乙酸、苯 甲酸、苯丙烯酸和杂环羧酸等，在酰基辅酶A合成酶作 用下，与乙酰辅酶A形成酰基酸辅酶A，然后在酰基转 移酶作用下与氨基酸(甘氨酸、谷氨酸等)结合。 如苯甲酸在体内转化为苯甲酰辅酶A后，与甘氨酸结合生成马尿酸，易于排出体外。剧毒的氢氰酸也可与半 胱氨酸结合而解毒。 大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学第三节 生物转化酶 参与I

15、相和相反应的酶类主要包括： 细胞微粒体：细胞色素P-450酶系(cytochrome P-450 system)、黄素单加氧酶(FMO) 细胞液： 醇脱氢酶(ALDH)和醛脱氢酶(ADH)； 细胞微粒体或胞液：环氧化物水解酶(EH)、脂酶 (eslerase)和酰胺酶(amidase)； 参与相反应：葡糖醛酸转移酶(GT)、硫酸转移酶、 谷胱甘肽-S-转移酶(GST)，N-乙酰基转移酶(NAT)及氨基 酸N-酰基转移酶等。 细胞色素P-450酶系是外来化学物质代谢转化I相反应 的最重要酶。 大连民族学院生命科学学院Prof. Dr. J.T. Liu化学生物学细胞色素P-450酶系的组成：血红素蛋白类，包括细胞色素P-450和细胞色素b5，具有传递 电子的功能； 黄素蛋白类，包括NADPH-细胞色素C还原酶或P-450还原酶 和NADH-细胞色素b5还原酶，具有提供电子和传递电子的功能 ； 脂类，主要是磷脂酰胆碱，对膜上各种蛋白酶起固定作用， 促进底物的羟化反应，或增强外来化学物与细胞色素P-450的结 合。 细胞色素P-450