抗结核药物

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1、第二节 抗结核药物 Tuberculostatics世界防治结核病日2一、概述v 结核病是由结核杆菌引起的慢性传染 病，可侵及许多脏器，结核病发生在什 么器官，就叫做这一器官的结核病，如 发生在肺就叫肺结核（肺痨）；发生在 肠就叫肠结核（肠痨）；发生在骨就叫 骨结核（骨痨）。由于结核杆菌主要是 通过人的呼吸道传播，所以，结核病以 肺结核为最多见（约占80%以上） 。除 了肺结核外，其他结核病不传染。而对 于肺结核来说，也不是所有人感染结核 菌都会发病，只有在结核菌侵入后，身 体抵抗力降低时才会发病。3v 结核病既是一种古老的疾病，又是目前全球所面临的一个 紧迫的公共卫生和社会问题，是严重危害人

2、民群众健康的呼吸 道传染病。根据世界卫生组织的统计，我国是全球22个结核病 流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐药结核病流行严重 的国家之一。 2012年世界范围内的结核病病例主要集中在东南 亚（29%），非洲（27%）和西太平洋（19%）地区，印度和中 国的结核病病例占病例总数的26%和12%。全球共有45万病例发 展为耐多药结核病，因此死亡的患者达到17万人。 一、概述45v 德国医学家罗伯特科赫第 一次证明了一种特定的微 生物引起一种特定疾病的 原因，1882年，分离出结 核分支杆菌 v 有特殊细胞壁的耐酸杆菌 ，细胞上富有类脂，亲水 性高，对醇、酸、碱、某 些消毒剂稳定。 v 抗结

3、核药物是可以抑制结 核分枝杆菌的药物，用于 治疗和防止该病传播。一、概述61.合成 抗结核药乙胺丁醇对氨基水杨酸异烟肼二、分类7链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycin） 卡那霉素（卡那霉素（kanamycinkanamycin） 利福霉素（利福霉素（rifamycinsrifamycins） 卷曲霉素（卷曲霉素（capreomycincapreomycin）紫霉素（紫霉素（viomycinviomycin） 环丝氨酸（环丝氨酸（cycloserincycloserin） 二、分类2.抗结核抗生素1944年发现，在它 发现之前人们对结 核病束手无策。氨基糖苷类81.异烟

4、肼的发现氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲 异烟肼1952年抗结核药物研究的重点为合成具有NHCH S基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫 脲，由于对肝脏有一定毒性，将氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲 醛缩氨硫脲）的氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟 醛缩氨硫脲，出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆 菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且是对细胞内外的结 核杆菌均显效的抗菌药物 。三、合成抗结核药物92.异烟肼的衍生物异烟肼的肼基上的质子可 以被烷基和芳基取代，某些衍 生物具有抗结核活性，另一些 衍生物则无抗结核活性。R1 上的氢取代有活性，若有取代 基则无活性。R3和R2取代时 应保留活性。

5、isoniazid与醛缩 合生成腙。常见的isoniazid与 醛缩合生成的腙药用衍生物有 异烟腙、葡烟腙、丙酮酸异烟 腙钙。其抗结核作用与 isoniazid相似，但毒性略低， 不损害肝功能 。异烟腙葡烟腙丙酮酸异烟腙钙103.对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸 para-aminosalicylic acid1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从 抗代谢学说出发，于1946年发现了对结核杆菌有选择性抑制 作用的对氨基水杨酸。临床上应用其钠盐：对氨基水杨酸钠 。.对氨基水杨酸钠 sodium aminosalicylate作用机制与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使 二氢叶酸的形成发生

6、障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌 不能生长和繁殖。114.帊斯烟肼帕司烟肼 pasiniazid当对氨基水杨酸与异烟肼共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即把对氨基水杨酸作为乙酰化的底物，这样增加异烟肼在血浆中的水平，针对那些迅速乙酰化的患者，对氨基水杨酸的这种作用显得有实用价值。基于此点将对氨基水杨酸与isoniazid制成复合物，为帕司烟肼。12随机筛选法3个旋光异构体，药用右旋体，右旋体的活性 为内消旋体的12倍，为左旋体的200500倍主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的 结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单 用，但多联合用药。5.盐酸乙胺丁醇135.盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇的氢

7、氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深 蓝色络合物，此反应可用于鉴别。抗菌机制则是可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细 菌RNA的合成。该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼 夜内口服量一半以上以原形由尿排出，仅10%15%以代谢物 形式排出。盐酸乙胺丁醇 ethambutol hydrochloride146.其他抗结核药物 吡嗪酰胺 乙硫异酰胺 丙硫异烟胺吡嗪酰胺（pyrazinamide）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆 菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代 谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核 药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用

8、，因此吡 嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。 乙硫异烟胺ethionamide为二线抗结核药物，二线抗结核药物一 般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。ethionamide 为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，得到 丙硫异烟胺（prothionamide），两者对结核杆菌都具有较好的 活性。ethionamide的作用机制与isoniazid类似，被认为是前体 药物，在体内经催化酶过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物 。乙硫异烟胺可与异烟肼及其衍生物合用，减少其耐药性。15四、合成抗结核药物典型药物：异烟肼异烟肼 雷米封 4-吡啶甲酰肼（一）命名4-pyridinecarbo

9、xylic acid hydrazide4-pyridinecarboxylic acid hydrazide16（二）理化性质与金属离子络合1稳定性2碱性液中分解3还原性4171.与金属离子络合v与铜、铁、锌等金属离子 酸性条件成一分子螯合物，呈红色 pH7.5时，成两分子螯合物182.稳定性1.微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色-配制时，应避免与金属器皿接触 2.本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼-毒性增大，变质后不可药用193.碱性液中分解碱性溶液中，有氧气或金属离子存在可分解 异烟酰胺 异烟酸盐 二异烟酰双肼204.还原性v含肼的结构，具有还原性。-酸性条件下

10、用溴、碘、溴酸钾等弱氧化剂 氧化生成异烟酸，放出氮气-与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出 金属银21（三）药代动力学性质吸收-口服迅速被吸收包括病灶在内的各种组织均能很好吸收 -应空腹使用食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸 药物，可以干扰或延迟吸收22（三）药代动力学性质代谢23（四）合成24链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycin） 卡那霉素（卡那霉素（kanamycinkanamycin） 利福霉素（利福霉素（rifamycinsrifamycins） 卷曲霉素（卷曲霉素（capreomycincapreomycin） 紫霉素（紫霉素（viomycinviom

11、ycin） 环丝氨酸（环丝氨酸（cycloserincycloserin） 五、抗结核抗生素 （antitubercular antibiotics）251.1.利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构 利福霉素B的结构剖析 262.2.利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造 利福霉素B抗菌作用弱，氧化、还原、水解得到SV， 对G-和结核杆菌作用强于B，口服吸收差。273.3.利福霉素的作用机制利福霉素的作用机制 利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNA依赖性 RNA聚合酶（DNA-dependent RNA polymerase，DDRP）形 成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成RNA

12、时 ，抑制初始RNA链的形成，但并不抑制RNA链的延伸，此类 抗生素的作用靶点为RNA多聚酶的-亚单位。来自其他细胞 的RNA多聚酶不与其结合，故对其RNA合成没有影响。 DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断。其研究结果已经表 明，rifampin萘核-键键合到DDRP蛋白质的芳香氨基酸的 芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子的酶。rifampin的C5和 C6上氧原子与锌原子螯合，这样增加了rifampin对DDRP的键 合，在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成较强 的氢键，也增加了rifampin对DDRP的结合。这种结合导致了 对RNA合成的抑制。细菌对此类抗生

13、素可迅速产生耐药性， 其耐药均在RNA多聚酶基因rpoB的507503编码突变。 28六、抗结核抗生素典型药物：利福平v利福平 vRifampinv甲哌利福霉素 v3-（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基 利福霉素（一）命名 29（二）结构特点 v27个碳原子的大环内酰胺 v环中含一个萘核 v一平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环30鲜红或暗红色结晶 性粉末，经不同溶剂重 结晶得两种晶型，1-型 结晶稳定性较好，抗结 核活性也高。在三氯甲 烷中易溶，在甲醇中溶 解，在水中几乎不溶。 其1%水混悬液的pH为 46.5。本品遇光易变质 ，水溶液易氧化损失效 价。（三）物理性质31v1，4-萘二酚结构

14、-在碱性条件下易氧化成醌（四）化学性质还原性32v醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成 为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个化合物。 故利福平酸度应在pH 46.5范围内。（四）化学性质强酸中分解33（五）作用机理l抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP), DDRP的 抑制导致细菌RNA起始链的阻断l对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性l对G+和G-的DDRP都有较强的抑制作用34（六）构效关系1 5， 6，17和19位应存在自由羟基 2这些基团在一个平面上 对与DDRP结合有十分重要的作用 3C-17和C-19乙酰物无活性354大环的双键被还原后，活性降低 5将大环打开失去抗菌活性 6在

15、C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性 增加亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗 菌活性显著提高。（六）构效关系36（七）吸收Rifampin 在肠道 中被迅 速吸收食物可干扰吸收应空腹服用37rifampin体内主要代谢是C-21的酯键水解，生成 脱乙酰基利福霉素，它虽然仍有抗菌活性，但仅为 rifampin的1/81/10。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖 醛酸的结合物。rifampin的另一个代谢物为其水解物3 -醛基利福霉素SV。它虽然有抗菌活性，但比rifampin 低。rifampin是酶的诱导剂，会增强代谢活性，促进 水解。因此，最初两周内连续服药可导致进行性血药 浓度下降和t1/2缩短，但经一定时间后，血药浓度即 能相对稳定。因代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液 、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。（八）代谢化学38体内代谢39（九）利福平衍生物利福定（Rifandin） 利福喷丁（Rifapentine）40抗结核药物的分类异烟肼的结构主要内容