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1、1治疗药物监测与给药方案第一节 治疗药物监测第二节 给药方案2第一节第一节 治疗药物监测治疗药物监测 Therapeutic Drug Monitoring 3本节内容本节内容一、治疗药物监测的临床意义二、血药浓度与药效的关系三、治疗药物监测的指征四、治疗药物监测应注意的几个问题五、血药浓度测定的方法4治疗药物监测（TDM)是近20年来在临床药理学和治疗学 领域内兴起的一门新的边缘学科。它是 在药代动力学原理指导下，应用先进的 分析技术，通过测定血液或其它体液中 的药物浓度，从而用于指导临床合理用 药，达到提高疗效，避免或减少不良反 应的目的。5同时，它也为药物过量中毒的诊 断以及病人是否遵医
2、嘱用药提供重 要依据。近年来，国外又将治疗药物监测 称为临床药代动力学监测（ clinical pharmacokinetic monitoring, CPM）。 6一、治疗药物监测的临床意义一、治疗药物监测的临床意义（一）个体化给药（一）个体化给药人体对药物的反应存在着相当大 的个体差异，在使用教科书或药品 说明书推荐的平均剂量后，并非所 有病人都能得到有效的治疗，对有 些病人无效，而对另一些病人则可 能出现了毒性反应。7显然，不同的病人对剂量的需求是不 同的。例如，氢氯噻嗪、利血平、 胍乙啶等抗高血压药的每日剂量在 不同病人相差450倍。8由于对药物反应的个体差异，治 疗用药必须遵循 “个
3、体化”原则，即所用剂量必须因人而异。只有针对 不同病人的具体情况制定出给药方 案，才能使药物治疗安全有效。9大量的临床实践证明，开展治疗药 物监测和实行个体化给药方案从而 摆脱经验式治疗后，使合理用药水 平有了显著提高。通过治疗药物监测和个体化给药 ，使癫痫发作的控制率从47%提高到 74%。10在开展治疗药物监测前，老年心 衰病人地高辛的中毒率可高达44%， 经治疗药物监测及给药方案调整后 ，地高辛的中毒率可控制在5%以下 。11（二）药物过量中毒的诊断（二）药物过量中毒的诊断测定血浆药物浓度可为药物过量 中毒的诊断与治疗提供重要依据，特 别是对一些只靠临床观察不易确诊的 病例更是必要。12
4、例如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝 毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期 使用乙酰半胱氨酸可减轻其肝脏的毒性 ，但服用中毒剂量的扑热息痛的初期中 毒症状并不明显，一般在用药三天后才 出现，此时已延误了治疗机会，进行血 药浓度测定可达到早期诊断与治疗的目 的。13（三）判断病人用药的依从性（三）判断病人用药的依从性所谓依从性是指病人是否遵医嘱 用药。在临床上有时药物治疗效果差 并非由于治疗方案不当所致，而是由 于病人未按医嘱用药。据文献报道， 国外有50%以上的病人未按医嘱用药 ，表现为非依从性，从而导致治疗失 败。14通过治疗药物监测可及时发现 病人在治疗过程中是否停药、减量 或超量用药，进而
5、说服病人应按医 嘱用药。 15二、血药浓度与药效的关系二、血药浓度与药效的关系 l l一般来说，受体部位的药物浓度与其药一般来说，受体部位的药物浓度与其药 物效呈正相关，而且受体部位的药物浓物效呈正相关，而且受体部位的药物浓 度与血浆药物浓度存在平行关系。度与血浆药物浓度存在平行关系。l 药物须以一定速度和足够浓度达到作 用部位（受体部位）才能产生其治疗作 用。16l但因目前科技水平的限制，受体部位的 药物浓度难以直接测定。l对多数药物来说，受体部位的药物浓度 与血浆药物浓度存在平行关系，作用强 度与血药浓度的关系比作用强度与剂量 之间的关系密切得多。l早在20世纪40年代Brodie就发现了
6、这一 重要现象。 17l不同种属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似的药理作用。l按100mg/kg同样剂量的环己巴比妥给予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化 速率不同而使其睡眠时间相差47倍 ，而三种动物在转醒时的血药浓度均 在60g/ml左右。 18l有些药物虽然有效剂量种属差异 很大，但有效血药浓度非常相近 。l例如，保泰松抗炎作用的剂量在 兔和人相差几十倍，但其有效血 药浓度都在100150g/ml之间 。19l苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效 血药浓度为1020g/ml。l当血药浓度增至2030g/ml时出现眼 球震颤，至3040g/ml时出现运动失 调，超过40g/ml可出现精神异常
7、。l地高辛的血浓度在12ng/ml时出现强 心作用，当其血药浓度在3ng/ml时可 出现中毒症状。20l多数药物的血药浓度与药物效应之间存在着良好的相关性。l实际上，这也是实施治疗药物监测的基础。通过治疗药物监测可了解所用剂量 的治疗水平，从而指导临床对用药剂量 进行反馈调整，使血药浓度处在有效范 围之内，以避免药物中毒或治疗无效。21根据血药浓度与药效的关系，可将 血药浓度划分为三个范围：无效范围、 治疗范围与中毒范围 图4-1 血浆药物浓度与药效的关系 治疗范围中毒范围无效范围C最大耐受浓度最小有效浓度22治疗范围又称有效血药浓度范围，是指最小有效浓度（minimum effect con
8、centration, MEC）与最 大耐受浓度（maximum tolerated concentration, MTC）之间的范围 。23临床上常将治疗范围内的血药 浓度值作为个体化给药的目标值 。就多数人来说，血药浓度在治疗 范围之内，药物显效而无毒。低 于其下限，疗效不佳；高于其上 限，常致毒性反应。24三、治疗药物监测的指征三、治疗药物监测的指征 l在临床上并非所有药物都需进行治疗药 物监测。当药物本身具有快速而简便的 效应指标时就可不必进行血药浓度测定 。例如，抗高血压药，血压值是快速而 简便的药效指标，测定血压下降的程度 ，就可知道药物作用强弱并能对剂量进 行调整。25l同样，利
9、尿药（以体重为药效指标 ）、口服抗凝血药（以凝血酶原时 间为药效指标）或降血糖药（以血 糖为药效指标）等都不需要进行治 疗药物监测。l对于毒性小且有效治疗浓度范围很 大的药物，亦无需进行血药浓度测 定。26下列情况可进行治疗药物监测：下列情况可进行治疗药物监测：（一）治疗指数低的药物 （二）具有非线性动力学特征的药物 （三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功能不全 （五）合并用药 27（一）治疗指数低的药物l治疗指数低的药物，其有效血药 浓度范围狭窄，治疗量与中毒量 十分接近，易产生毒副作用，故 应进行治疗药物监测。28如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因 胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、 抗癫痫药
10、、甲氨喋呤等。这些药 物常需根据药代动力学原理以及 病人的治疗药物监测的具体结果 ，仔细设计和调整给药方案。 29（二）具有非线性动力学特征的药物l这类药物在体内的消除能力有一定限度 ，即体内消除药物的能力易为药物用量 所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有 增加其血药浓度可超比例的增加，半衰 期也随着剂量增加而延长，药物易在体 内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨 酸类、茶碱、保泰松等。 30（三）治疗作用与毒性反应难以区分l地高辛对室上性心律失常有治疗作用， 但它也可以引起室上性心律失常的毒性 反应。测定血浆药物浓度有助于区分该 心律失常是由于用药剂量不足或用药过 量所致。31据文献报道，有两例
11、心房纤颤病 人，服用常量地高辛后，心室率仍不 减慢。经血药浓度测定发现一人血药 浓度为2.9 ng/ml，已达到中毒浓度； 另一人的血药浓度仅为0.7 ng/ml，低 于有效血浓度。前一个病人减量，避 免了毒性进一步加剧，后一个病人增 加剂量，心室律得以控制。 32（四）肝、肾、心功能不全l 肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝 代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除 变慢，血浆中药物结合蛋白减少。l肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排 泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减 少。33l心功能不全或衰竭的病人，心输出 量减少，使肝、肾血流量减少致使 药物（利多卡因等）消除变慢。l在这些情况下常需通过测定血药
12、浓 度进而对剂量进行反馈调整。 34（五）合并用药l合并用药常致药物相互作用而使药物 的吸收、分布、生物转化和排泄发生 改变，可通过测定血药浓度对剂量进 行调整。例如奎尼丁与地高辛合用可 使地高辛的血药浓度增加2.5倍，应减 少地高辛给药剂量以避免药物中毒。35长期合并使用肝药酶诱导剂 或抑制剂时，导致药物代谢改变 ，亦可使血药浓度降低或升高。 36l 有关治疗药物监测的具体药物品 种，常随实验室条件和医院性质的 不同而异。l 表4-2为目前在临床上常进行监 测的药物。37类 别药 物 抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊 酸钠、扑米酮、乙琥胺、 卡马西平三环类抗抑 郁药 阿米替林、去甲阿米替林
13、、 丙咪嗪、去甲丙咪嗪 抗躁狂药 碳酸锂 解热镇痛抗 风湿药 水杨酸 38强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷 抗心律失常 药 利多卡因、奎尼丁、普鲁卡 因胺、丙吡胺、胺碘酮 治疗哮喘药 茶碱 抗生素类 庆大霉素、卡那霉素、丁胺 卡那霉素、妥布霉素、链霉 素、氯霉素、万古霉素 免疫抑制药 环孢素 抗肿瘤药 甲氨蝶呤 39四、治疗药物监测应注意的几个问题四、治疗药物监测应注意的几个问题 （一）影响血药浓度与药效关系的因素 （二）血药浓度测定方法的建立和验证（三）采血的时间与方法40（一）影响血药浓度与药效关系的因素（一）影响血药浓度与药效关系的因素治疗药物监测中的理论基础是血 药浓度与药效直接相关。但应
14、指出， 许多因素如活性代谢物、手性药物对 映体、效应器官对药物的反应性等均 可影响血药浓度与药效之间的相关性 。由于有上述复杂因素的存在，对测 得的血药浓度结果作解释时必须慎重 。411.1.活性代谢物活性代谢物 l许多药物在体内可形成具有药理活性的 代谢物，前体药物则主要通过这种体内 活化的方式产生药理作用。l除前体药物外，一般情况下由于活性代 谢物浓度低时显得并不重要，然而当活 性代谢物浓度高、活性较强或肝肾功能 障碍时，对活性代谢物的存在应给予足 够的重视。42l例如，普鲁卡因胺的体内活性代谢物 乙酰普鲁卡因胺（NAPA）半衰期较长 ，且主要通过肾脏排泄。在普鲁卡因 胺给药2天以上，NA
15、PA可在血浆蓄积 ，肾功衰竭病人NAPA严重蓄积可达原 形药数倍以上，此时即使普鲁卡因胺 血浆浓度低于有效浓度，仍可产生明 显的抗心律失常作用。43l在上述情况下仅测原形药的浓度 显然不能反映真实情况，应该测 定活性代谢物的血浆浓度。44l目前可监测活性代谢物的有：胺碘酮及N-脱乙基胺碘酮、奎尼丁及3-羟基奎尼丁、扑米酮及苯巴比妥、普鲁卡因胺及NAPA，普萘洛尔及4-羟基普萘洛尔等。452.2.手性药物对映体手性药物对映体 l同一手性药物的不同对映体具有不同的 药理活性和不同的药代动力学特征。l从立体化学角度看，目前临床上应用的 手性药物消旋体实际上不是单一物质， 而是左旋体与右旋体各半的混合
16、物，如 果对各个对映体不能分别加以监测，将 对测定结果的分析产生误差。46l例如，环己巴比妥的S型对映体有药理活 性，但其清除率仅为非活性对映体（R型 环己巴比妥）的1/3。故S型环己巴比妥 具有较高的血药浓度且半衰期较长。在 临床上当给予消旋体R，S-环己巴比妥后 ，该消旋体的血药浓度低于有活性的S型 对映体，故测定消旋体的血浆浓度不能 反映活性部分的血药浓度与效应之间的 相关性。47l表4-3及表4-4列举了不同对映体 药效及总体清除率的一些手性药 物。48表表4-3 4-3 对映体的药效对映体的药效 药物（）（+）氯胺酮引起CNS兴奋麻醉作用强 喷他佐辛较强的止痛与 呼吸抑制作用引起主观焦虑 感觉 戊巴比妥镇静作用强引起CNS兴奋 普萘洛尔-阻断作用强-阻断作用弱 维拉帕米对房室传导起 负性传导作用心血管作用弱49表表4-4 4-4 对映体的总体清除率（对映体的总体清除率（ml/minml/min ） 药物（+）（ ）快清/慢清醋硝香豆素354
