药理学第二章 药物效应动力学

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1、 药效学是研究药物对机体的作用及 作用的机制，作用强度与剂量之间的 关系以及临床适应症等。 第一节 药物的基本作用一、方式/类型 第二章第二章 药物效应动力学药物效应动力学1. 药物作用：是指药物与机体细胞间的 初始作用，是动因，是分子反应机制。 2. 药物效应（宏观）：是药物引起 机体器官原有机能的改变，指药物作 用的结果。二者稍有区别。如阿托品对眼的作用 是阻M-R，而其效应则是扩瞳。（一）药物作用的方式按药物作用部位分：1. 局部作用：药物被吸收入血液前在 用药部位直接产生作用。2. 吸收作用：药物被吸收入血循环后 分布到机体各部位而产生的作用，也称 为吸收作用。 (二)对因治疗和对症治

2、疗按用药目的分：1. 对因治疗（治本）：消除致病因子， 如P-G治疗脑膜炎。2. 对症治疗（治标）：减轻或消除疾 病症状，如吗啡镇痛，阿斯匹林解热。(三)原发作用和继发作用从药物作用先后分:原发（直接）作用：指药物被吸收后对 机体首先产生的作用。继发（间接）作用：通过神经反射或体 液调节机制引起远隔器官功能改变。 （四）药物的作用性质 （1）调节功能：调整机体原有 生理生化功能水平。兴奋（亢进）/抑制(麻痹) （2）抗病原体及抗肿瘤：杀灭或抑制 病原体和抑瘤，达到治疗目的作用。（3）补充不足（补充治疗）:补充机体 某些物质如维生素、激素、微量元素 不足。二、药物作用的特异性、选择性和两重性 1

3、. 药物作用的特异性（specificity） 通过化学反应而产生药理效应。具 有的专一性，专一性主要取决于药物 的化学结构。如ISO、AD、NA与a、- R结合，而对其他受体影响不大。特点 ：2. 药物作用的选择性（selectivity） ： 多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发 生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不 发生作用。选择性高的药物大多药理 活性较强，使用针对性强；选择性低的药物，应用时 针对性差，不良反应较多， 但作用范围广。产生原因： （1）药物的化构、机体（包括病原体） 的组织结构的差异 如P-G；（2）机体生化功能及药物在体内的分布 （与组织器官的亲和力）的

4、差异，如碘；（3）组织器官对药物的敏感性。（三）药物作用的两重性防治作用 与不良反应预防作用：提前用药以防止疾病或症 状发生的作用。1、防治作用：凡符合用药目的并产生 防治效果的作用治疗作用：药物针对治疗疾病的需要 所发生的作用。青霉素用于脑膜炎，目的 在于消灭脑膜炎双球菌。阿司匹林用于发热，只 能解除症状，不能消除 病因。对因治疗（治本）：消除致病因子对症治疗（治标）：减轻或消除 疾病症状三、药物的不良反应1、历史上严重药物不良反应事件： 1877年氯仿麻醉意外致死1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂 造成100多人死亡1959年反应停事件1960年氯碘喹所致的亚急性脊髓视 N炎（SMON事

5、件）2、 我国于1989年正式成立国家 药品不良反应监测中心。制订了 相应法规，如新药药理、毒理研 究指南等。3、不良反应的种类不符合用药目的，并为病人带来 不适或痛苦的反应，称之。药源性疾病：是由于药物所引起的、 较严重、较难恢复的不良反应。如GM 引起的N性耳聋。不良反应包括：副反应、毒性 反应、变态反应、后遗效应、继发 反应、特异质反应、“三致” 反 应、药物依赖性等。（一）副作用（副反应）（side reaction） ：药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗 目的无关的反应。随着用药目的的不同， 副作 用与防治作用在一定条件下可互相转化。 产生的原因：药物的选择性低 ，作用范围广。特

6、点：是药物固有的作用。可以 预料，难以避免。（二）毒性反应（toxic reaction） 指用药时间过长、用药剂量过大而引起 的机体损 害性反应。包括急性毒性和慢 性毒性， 致癌、 致畸、致 突变三致反应 也属于慢 性毒性反应 范畴。特点：反应比副作用大，对人体健康 危害大，可预料和避免的。 产生原因：用药剂量过大或用药时 间过长。（三）变态反应（allergic reaction） （ 过敏反应）：指少数有过敏体质的病人 对某些药 物产生的病理性免疫反应，无 法预 知，与药使用剂量及疗程无关。用 药理拮抗剂解救无效。产生原因：药物本身或其代谢物、药剂 中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半

7、 抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形 成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功 能紊乱的反应，也称过敏反应。特点： （1）反应与药物原有效应无关 （2）反应性质、严重度差异很大，与 剂量和给药途经无关。（3）停药后反应逐渐消失，再用时可 能再发。 （4）临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。（五）继发反应（secondary reaction） ：由于药物的治疗作用所引起的不良 反应，又称治疗矛盾，如四环素引起 的菌群交替症。（四）后遗效应（residual effect） ：是指停药后血药浓度已降至阈浓度 以下时残存的 药理效应。如巴比妥类。（六）特异质反应（idioc

8、rasy） ：指 少数特特异质病人对某些药物特别敏 感，产生作用性质可能与常人不同的 损害性反应，如G-6-PD缺乏。反应程度与剂量成正比。8.药物依赖性（drug dependence） ： 包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性 ），都有主观需要连续用药的愿望。(2) 成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡 后，产生欣快感，停药后出现严重戒 断症状(生理功能紊乱)。(1) 习惯性：由于停药引起的主观上不 适的感觉，精神上渴望再次连续用药。按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：麻醉药品：如吗啡、大麻等可产产生生理依赖赖性。 精神药品：如镇静催眠药、中兴药、致幻药等其他：烟草、酒精等可产产生心理依赖赖性。

9、药物作用的双重性防治作用 （治病）不良反应 （致病）预防作用 如接种乙肝疫苗治疗作用 如抗菌，降压副作用、毒性反应、变态反 应、后遗效应、继发反应、 特异质反应、依赖性等小 结第二节 药物量效关系一、量效关系药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。（一）药物剂量 1. 无效量：不出现效应的剂量。2. 最小有效量（阈剂量）：刚引起效 应的剂量。3. 最大有效量（maximal effective dose ）: 药物产生最大效应所需使用的剂 量。4. 极量（maximum dose） 国家药典规 定对某些药物允许使用的最高剂量。 5. 治疗量（常用量）：比阈剂量大，比 极量小的剂量。6. 最小中毒

10、量：刚引起中毒的剂量。7. 致死量（lethal dose）: 导致死亡的 剂量。 作用强度最小有效量最大治疗量最小中毒量致死量常用量无效量剂 量安全范围治疗量中毒量极 量最小致死量量反应：药理效应强弱连续增减的量变。 用具体数量或最大 反应的百分率表示。 质反应：药理效应只能用全或无，阴性或 阳性 表示 。 必需用多个动物或多个实验标本 以阳性率表示。 （二）量效曲线 ：以药物浓度为横坐标， 以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随 剂量的变化而变化。（2）效能：指药物产生最大效应的能力 。此时增加剂量，效应不再增强。 强度高的药物，用量小，而效能大的药物 疗效较好，各有特点。一般来讲药物的

11、效能 更为重要。 （1）强度（效价）：药物产生一定效 应所需要的剂量。剂量与效价成反比 。 利尿药的作用强度及效能比较10000.10.3131030100300剂量(mg)200050100150环 戊 噻 嗪氢 氯 噻 嗪呋 噻 米氯 噻 嗪返回200050100150（4）半数效应浓度或剂量（ED50）： 反映药物的作用强度。 半数有效量（ED50）：使全部实验动 物半数产生有效的作用所需的剂量。半数中毒量（TD50）：使全部实验动 物有一半中毒所需的剂量。半数致死量（LD50）：使全部实验动 物有一半死亡所需的剂量。（4）治疗指数（TI）：TILD50/ED50。是表示药物安全性的指标

12、。此数值越大， 表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量） 间距离越大，越安全。（5）安全指数（SI） ：LD5/ED95的比值 。（6）安全范围：是指最小有效量和中毒 量之间的距离。 第三节 药物的作用机制 一、药物作用的受体机制（三）受体的概念 1受体（receptor）能与配体特异性 结合并能传递信息和引起效应的大分 子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也 可以是核酸或酶的一部分）。 2. 受点：受体某个部位的构象具有高度 选择性，能正确识别并特异地结合某些 立体特异性配体，这种特异的结合部位 称为受点。3.配体（ligand）：能与受体特异性结 合的物质称配体。是指内源性递质、激 素、自身活性物质

13、或结构特异的药物。（五）受体特性 （1）特异性（2）敏感性（3）饱和性（4）可逆性（5）变异性 药物能准确识别并与 其相应的受体结合， 产生特定的生理效应 。受体数目有限，且在 体内有特定的分布点 ，药物与受体结合可 达到饱和。受体分子只占细胞的极微小部 分 ，而D-R复合物能够激活一 系列生物放大系统，应用微量 的药物即能引起高度生理活性 。药物与受体的结合与 解离处于动态平衡状 态，药物解离后仍是 其原形。同一受体可分布在 不同组织器官，且兴 奋时产生不同的效应 。（六）受体与药物结合（受体动力学 ）多数药物与受体上的受点结合是通过分 子间的吸引力（范德华力、离子键、氢键 形成药物受体复合

14、物。受体与药物结合引 起生理效应，必须具备两个条件亲和力 和内在活性。1亲和力：是指药物与受体结合的能力 。 2. 内在活性（intrinsic activity, 效 应力） ：指药物与受体结合引起受体 激活产生生物效应的能力。是药物本 身内在固有的药理活性。内在活性是药物最大效应或作用性 质的决定因素。与受体结合的药物，根据其结合后 产生的反应，可分为三种类型：（2）部分激动药：既有较强的亲和力 ，内在活性弱的药物。具有激动药和拮 抗药双重特性。（1）激动剂（兴奋药）：既有较强的 亲和力，又有较强的内在活性药物。（3）拮抗剂（阻滞药）：有较强的 亲和力，而无内在活性药物。 竞争性拮抗药:可

15、与激动药竞争相同受体 ，其结合是可逆的。使激动药亲和力降低， 不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最 大效能不变。 非竞争性拮抗药：与激动药并用，激动药 的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右 移，最大效能降低。其结合是多不可逆。（八）受体调节指受体与配体作用，使受体的 数目和亲和力发生变化。是维持 机体内环境稳定的重要因素。有 两种类型：2受体增敏(受体的上调 ):指长期使 用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏 感性和反应性升高的现象。如长期使 用-R拮抗药普萘洛尔，诱发高血压 。 1受体脱敏（受体的下调 ）：指 长期使用激动药，组织或细胞对激 动药的敏感性和反应性下降的现象 。如哮喘病人用Adr，产生耐受性。 （九）跨膜信息传递的受体类型生物活性物质与受体结合后-受体 构象变化-引起信息转导过程。根据受体蛋白结构、信号转导过 程、效应性质、受体位置等特点，可 以把受体的跨膜信息传递机制分为下 列六类： 1、配体门控离子通道受体由配体结合部位及离子通道两部分 组成。如N-胆碱受体、GABA-R 、甘 氨酸受体等。R兴奋时离子通道开放， C膜去极化，产生效应。2、G-蛋白（ GPr ）偶联受体是由一大类通过G蛋白介导其生物 效应的膜受体组成。多数神经递质及多肽激素类的受体 需要Gpr的介导其细胞作用，如生物胺 、激素及N递质等R （AD、Ach和5-HT 等）。GPr分Gs、G