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1、先天性肾上腺先天性肾上腺 皮质增生症皮质增生症( (上）上） （congenital adrenalhyperplasia，CAHCAH）第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院内分泌科内分泌科n nCAH CAH 定定 义义n nCAH CAH 病病 理理 生生 理理 n nCAH CAH 分分 类类 n nCAH CAH 治治 疗疗主要内容CAHCAH定义定义n先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 是一组常染色体 隐性遗传病，n90%95%是由于21-羟化酶先天缺陷 导致肾上腺皮 质合成醛固酮及皮质醇障碍，垂体促肾上腺皮质 激素 (ACTH) 增高，使酶阻断前质17羟孕酮 (17- OHP)
2、 及旁路代谢产生雄激素(睾酮) 增高而引起 女性男性化、男性假性性早熟；n其中75%的患儿为失盐型，表现为低血钠、高血钾 、代谢性酸中毒。n糖、盐皮质激素替代治疗仍是目前CAH主要的治疗 方法n n新生儿中的发病率为新生儿中的发病率为1/160001/160001/200001/20000。n误诊或晚治疗患儿,常因雄激素升高促使骨 龄加速而导致严重侏儒症，并可发生肾上 腺皮质功能减退危象而危及生命。n随着国内新生儿CAH筛查的逐步开展、临床 医师对疾病识别能力的逐步提高，部分患 儿在临床症状出现前或出现后就得到早期 诊治，改善了患儿的生长发育，提高成年 终身高CAHCAH病理生理病理生理肾上腺
3、皮质由球状带、束状带、网状带组成肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成n n球状带球状带位于最外层，约占皮质的位于最外层，约占皮质的5%-10%5%-10%是是盐皮盐皮 质激素质激素- -醛固酮醛固酮的唯一来源的唯一来源n n束状带束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占位于中间层，是最大的皮质带，约占 75%75%，是，是皮质醇皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所和少量盐皮质激素的合成场所n n网状带网状带位于最内层，主要合成肾上腺位于最内层，主要合成肾上腺雄激素雄激素和和 少量雌激素少量雌激素肾上腺肾上腺n n肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 n n盐皮质激素：盐皮质激素：醛固酮醛固酮n n糖皮质激
4、素：可的松、氢糖皮质激素：可的松、氢 化可的松化可的松n n性激素：雄激素性激素：雄激素 n n皮质皮质 : : 约占肾上腺的约占肾上腺的80908090 。由外向内可分为。由外向内可分为球状带球状带、 束状带和网状带三层束状带和网状带三层 n n髓质髓质 约占肾上腺的约占肾上腺的10201020肾上腺皮质激素的合成及调节肾上腺皮质激素的合成及调节n n正常肾上腺以胆固醇为原料，经正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶一系列酶的作用产生肾的作用产生肾 上腺皮质激素上腺皮质激素n n他们的合成受下丘脑（他们的合成受下丘脑（CRHCRH）- -垂体垂体( (ACTHACTH) )的调节的调节n nA
5、CTHACTH增加或者减少可使肾上腺皮质增大或减少，皮质激增加或者减少可使肾上腺皮质增大或减少，皮质激 素增多（或减少）素增多（或减少）n n当血浆中的皮质醇（当血浆中的皮质醇（F F）增高时，对又）增高时，对又ACTHACTH及及CRHCRH具有负具有负 反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定n n醛固酮合成又受醛固酮合成又受肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素的调节的调节n n当血管紧张素当血管紧张素水平增高时，球状带增宽，水平增高时，球状带增宽， 醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素也有也有 促进作用促进作用
6、n n肾素肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌 注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时， 肾素分泌增多，反之减少肾素分泌增多，反之减少n n经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容 量量肾素血管紧张素醛固酮（肾素血管紧张素醛固酮（RAASRAAS）系统激活）系统激活血管紧张素原血管紧张素肾素血管紧张素ACEAT1小动脉收缩醛固酮分泌激活交感神经心、血管重构CAHCAH临床特点临床特点n n女孩多见，男：女约为女孩多见，男：女约为1:21:2n n临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度临
7、床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度n常见的酶缺陷包括:21 - 羟化酶（占90%95%）11 - 羟化酶、17 - 羟化酶3 - 类固醇脱氢酶、CAHCAH的分子遗传学的分子遗传学病名病名编码基因编码基因位置位置先天性脂样肾上腺增生症先天性脂样肾上腺增生症 (StAR Deficiency)(StAR Deficiency)CYP 11 A CYP 11 A (P450SCC)(P450SCC)15q 23-2415q 23-243 3-羟类固醇脱氧酶缺陷症羟类固醇脱氧酶缺陷症( ( 3 3-HSD Deficiency-HSD Deficiency) )HSD3HSD3-2-21p 13
8、.11p 13.11717-羟化酶羟化酶/17.20/17.20裂解酶缺裂解酶缺 陷症陷症 (17(17-OHase/17.20 -OHase/17.20 Lyase Deficiency)Lyase Deficiency)CYP17CYP17 (P450C17)(P450C17)10q 24.310q 24.321-21-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症 (21-OHase Deficiency)(21-OHase Deficiency)CYP21CYP21 (P450C21)(P450C21)6p 21.36p 21.31111-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症 (11(11-OHase Deficien
9、cy)-OHase Deficiency)CYP11CYP11 (P450C (P450C 1111)8q 21-228q 21-2221-OHD21-OHD的流行病学资料的流行病学资料n n占占CAHCAH病例总数的病例总数的90%90%以上以上n n发病率发病率: :n n经典型经典型 新生儿新生儿( (活产活产) 1/5,0001/15,000 () 1/5,0001/15,000 ( 中国中国1/10,000)1/10,000)n n非经典型非经典型 1/1,000;1/1,000;某些人群发病率很高，如德裔犹太人（某些人群发病率很高，如德裔犹太人（1/271/27）n日照市新生儿疾病
10、筛查中心，从2011 年9 月至2012 年12 月，共进行筛查38 502 人 ，确诊3 例，CAH 发病率为112834;筛查 主要针对经典型21羟化酶进行，n盐城市2012-2014年所有参与新生儿遗传代 谢病筛查的对象新生儿199 612例，共检出 先天性肾上腺皮质增生症(CAH)9例，发病率 为1：22179。CAHCAH临床表现临床表现21-21-羟化酶缺乏症（羟化酶缺乏症（21-OHD21-OHD）n n最常见最常见，占，占90%-95%90%-95%n n2121羟化酶基因定位于第羟化酶基因定位于第6 6号染色体短臂号染色体短臂n nCYP21CYP21基因突变：点突变、缺失和
11、基因转换基因突变：点突变、缺失和基因转换21-21-羟羟化酶部分或者完全缺乏化酶部分或者完全缺乏n nF F ,ACTH ,ACTH ,T,T n n临床表现为临床表现为3 3种类型：单纯男性化型、失盐型、非典种类型：单纯男性化型、失盐型、非典 型型型型单纯男性化型（单纯男性化型（SVSV）n n21-21-羟化酶羟化酶不完全缺乏不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度，酶缺乏呈中等程度n n患儿存在残存的患儿存在残存的21-21-羟化酶活力，可以合成少羟化酶活力，可以合成少量皮质醇和醛固酮量皮质醇和醛固酮n n无失盐症状，主要表现为无失盐症状，主要表现为T T增高增高的症状和体征的症状和体征女孩表现为假
12、两性畸形女孩表现为假两性畸形女孩出生时即呈不同程度的女孩出生时即呈不同程度的男性化男性化体征：体征：n n阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂n n大阴唇似男性的阴囊，但无睾丸大阴唇似男性的阴囊，但无睾丸, ,或有不同程度的阴唇或有不同程度的阴唇 融合融合n n内生殖器仍为内生殖器仍为女性型女性型，有卵巢、输卵管、子宫，有卵巢、输卵管、子宫n n患儿患儿2-32-3岁后可出现阴毛、腋毛岁后可出现阴毛、腋毛n n青春期时，无女性性征青春期时，无女性性征男孩表现为假性性早熟男孩表现为假性性早熟n n出生时可无症状出生时可无症状n n生后生后6 6个月出现个月出现早熟早熟征象征象
13、n n一般一般1-21-2岁后外生殖器明显增大，阴囊增岁后外生殖器明显增大，阴囊增 大，但睾丸大小与年龄相称大，但睾丸大小与年龄相称n n可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、 喉结，声音低沉和肌肉发达喉结，声音低沉和肌肉发达男孩和女孩共有特征男孩和女孩共有特征n n体格发育过快体格发育过快n nBACA,BACA,矮小矮小n n皮肤黏膜色素沉着：皮肤黏膜色素沉着：皮肤皱褶处皮肤皱褶处最明显：最明显：腹股沟、乳晕、腹股沟、乳晕、腋窝、手指关节伸面腋窝、手指关节伸面新生儿新生儿多表现在乳晕和外生殖器多表现在乳晕和外生殖器失盐型（失盐型（SWSW）n n是是21-21
14、-羟化酶羟化酶完全缺乏完全缺乏所致，所致，P P、17-OHP17-OHP等分泌增多等分泌增多，F F、aldoaldo分泌减少，高钾分泌减少，高钾低钠低钠n n通常具有通常具有男性化男性化表现表现n n生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、代酸等、脱水、代酸等n n女性患儿女性患儿出生时出生时已有已有两性畸形，两性畸形，易于诊断易于诊断n n男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻非典型型（非典型型（NCNC）n n亦称亦称迟发迟发型、隐匿型或者型、隐匿型或者轻型轻型n n21-21-羟化酶羟化酶轻度缺
15、乏轻度缺乏n n临床表现各异，发病年龄不一临床表现各异，发病年龄不一n n在儿童期或者青春期才出现男性化表现在儿童期或者青春期才出现男性化表现n n男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、BABA提前提前n n女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症症21-OHD21-OHD的激素分泌异常的激素分泌异常血血F F UFCUFCACAC THTH17-17- OHPOHPT TAldAldPRPRA AFsH,FsH, LHLHE E2 2经典型经典型失盐型失盐型 单纯男性化型单纯男性化型 N N或或 非经典型非经典型N NN
16、 N 或或N N 或或N NN NN NN NN N或或 小结：小结：21-OHD21-OHD的临床表现的临床表现( (一一) )皮质醇或皮质醇皮质醇或皮质醇+ +醛固酮分泌不足引起的后果醛固酮分泌不足引起的后果n n失盐型：皮质醇失盐型：皮质醇+ +醛固酮分泌严重不足醛固酮分泌严重不足出生后出生后2-32-3周即出现严重的低血钠，表现为呕吐、腹泻周即出现严重的低血钠，表现为呕吐、腹泻 、失水、低血容量、低血压、休克、昏迷等肾上腺危象、失水、低血容量、低血压、休克、昏迷等肾上腺危象 表现，如不能及时诊断和治疗，婴儿会夭折。表现，如不能及时诊断和治疗，婴儿会夭折。n n单纯男性化型：皮质醇分泌轻度至中度不足，醛固酮分单纯男性化型：皮质醇分泌轻度至中度不足，醛
