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1、细菌耐药机制与对策细菌耐药机制与对策 相关知识解读相关知识解读红河州第四人民医院红河州第四人民医院 呼吸科呼吸科 王朝鸿王朝鸿20112011年轰动的医学事件年轰动的医学事件超级细菌！超级细菌！高耐药性高耐药性全球恐慌全球恐慌起因起因发现一种新的耐药酶发现一种新的耐药酶 型型新德里新德里- -金属金属- - - -内内酰胺酰胺酶酶 （NDM-1NDM-1 ）释义释义科学的称谓应该是科学的称谓应该是“ “产产NDM-1NDM-1耐药细菌耐药细菌” ”， 即携带有即携带有NDM-1NDM-1基因，能够编码基因，能够编码型型新德新德 里里金属金属-内内酰胺酰胺酶，对绝大多数抗生素（替酶，对绝大多数抗
2、生素（替 加环素、多粘菌素除外）不再敏感的细菌加环素、多粘菌素除外）不再敏感的细菌 。释义释义（传统）（传统）“ “超级细菌超级细菌” ”泛指临床上出现泛指临床上出现 的多种的多种耐药菌耐药菌，如，如耐甲氧西林金黄色耐甲氧西林金黄色 葡萄球菌葡萄球菌（MRSAMRSA）、）、抗万古霉素肠球抗万古霉素肠球 菌菌（VREVRE）、耐多药肺炎）、耐多药肺炎链球菌链球菌（ MDRSPMDRSP）、多重抗药性）、多重抗药性结核杆菌结核杆菌（ MDR-TBMDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷），以及碳青霉烯酶肺炎克雷 伯菌（伯菌（KPCKPC）等。）等。 释义释义此次发现的此次发现的“ “产产NDM-1
3、NDM-1耐药细菌耐药细菌” ”与与 传统传统“ “超级细菌超级细菌” ”相比，其耐药性已经不相比，其耐药性已经不 再是仅仅针对数种抗生素具有再是仅仅针对数种抗生素具有“ “多重耐多重耐 药性药性” ”，而是对绝大多数抗生素均不敏，而是对绝大多数抗生素均不敏 感，这被称为感，这被称为 “ “泛耐药性泛耐药性” ”（pan- drug pan- drug resistance, PDRresistance, PDR）。）。 严重性严重性NDM-1 NDM-1可以在不同种族细菌中传递可以在不同种族细菌中传递 还是免费的还是免费的小试牛刀小试牛刀细菌耐药细菌耐药压力性选择的结果压力性选择的结果每年在
4、全世界大约有每年在全世界大约有5050%的抗生素被的抗生素被 滥用，而滥用，而中国中国这一比例甚至接近这一比例甚至接近8080%。哪里有压迫哪里就有反抗！至强至宝的铠甲至强至宝的铠甲人族，你拿什么来对抗细菌？人族，你拿什么来对抗细菌？抗微生物治疗面临的困境抗微生物治疗面临的困境uu抗药性问题始终存在抗药性问题始终存在uu细菌不断获得新的耐药机制细菌不断获得新的耐药机制uu以往对付耐药性的策略收效不显以往对付耐药性的策略收效不显细菌感染的趋势:多元化n20-30年代：链球菌n50-60年代：葡萄球菌（产青霉素酶）n70-80年代：GNB，MRSAn现在：GNB中：肠杆菌科、非发酵菌 群GPC中：
5、PRSP、MRSA、肠球菌全球多重耐药细菌出现全球多重耐药细菌出现u MRS 耐苯唑西林对万古霉素敏感 性降低u PRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌u VRE 耐万古霉素的肠球菌u ESBLs 产生超广谱-Lac酶的KPN和ECOu Type I 产生Type I AmpC酶的阴沟、产 气肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等u Pseudo 多重耐药的铜绿、嗜麦芽和不动杆 菌2004年 10 月9日抗菌药物临床应用指导抗菌药物临床应用指导 原则原则20082008年年4 4月月卫生部办公厅关于进一步加 强抗菌药物临床应用管理的通 知 一. 加强围手术期抗菌药物预防应用的管理 二. 加强对氟喹诺酮类临
6、床应用的管理 三. 严格按照抗菌药物分级管理制度规定, 抗菌药物临床应用管理 四. 加强对抗菌药物临床应用的指导和监管20082008年年8 8月月卫生部办公厅关于重视和加卫生部办公厅关于重视和加 强多重耐药菌的医院感染管强多重耐药菌的医院感染管 理的通知理的通知n一.重视和加强多重耐药菌的医院感染管理n二.建立和完善对多重耐药菌的监测n三.预防和控制多重耐药菌的传播n四.加强抗菌药物的合理应用n五.加强对医务人员的教育和培训n六.加强对医疗机构的监管20122012年年5 5月月8 8日日抗菌药物临床应用管理抗菌药物临床应用管理 办法办法细菌分类细菌分类G G葡萄球菌属：金葡、表葡、溶葡、人
7、葡葡萄球菌属：金葡、表葡、溶葡、人葡链球菌属：肺炎链、化脓链链球菌属：肺炎链、化脓链肠球菌属：粪肠球菌、屎肠球菌肠球菌属：粪肠球菌、屎肠球菌 G G肠杆菌科：大肠、克雷伯菌属、肠杆菌属肠杆菌科：大肠、克雷伯菌属、肠杆菌属 、枸橼酸、沙雷、枸橼酸、沙雷非发酵菌：铜绿、鲍曼不动、嗜麦芽、产非发酵菌：铜绿、鲍曼不动、嗜麦芽、产 碱杆菌属碱杆菌属抗菌药物分类抗菌药物分类uu-内酰胺类内酰胺类vv青霉素类：青霉素青霉素类：青霉素G G、甲氧西林、氨苄西、甲氧西林、氨苄西 林、林、 哌拉西林哌拉西林vv头孢类：一、二、三、四代头孢类：一、二、三、四代vv其它其它-内酰胺类：头霉素、碳青霉烯、内酰胺类：头霉
8、素、碳青霉烯、 单环、酶抑制剂单环、酶抑制剂uu氨基糖苷类氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星、奈：庆大霉素、阿米卡星、奈替米星替米星抗菌药物分类抗菌药物分类uu大环内酯类大环内酯类：红霉素、阿齐霉素、克拉霉：红霉素、阿齐霉素、克拉霉 素、罗红霉素素、罗红霉素uu氟喹诺酮类氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星、莫西：环丙沙星、左氧沙星、莫西 沙星、加替沙星沙星、加替沙星uu糖肽类糖肽类：万古霉素、替考拉宁：万古霉素、替考拉宁uu四环素类四环素类：米诺环素、替加环素：米诺环素、替加环素抗菌药物分类抗菌药物分类uu氯霉素类氯霉素类：氯霉素：氯霉素uu林可霉素和克林霉素林可霉素和克林霉素uu利福霉素类利福霉素类
9、uu磺胺、硝基咪唑类、呋喃类磺胺、硝基咪唑类、呋喃类uu恶唑烷酮类恶唑烷酮类抗菌药物分类抗菌药物分类uu时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素uu浓度依赖型抗生素浓度依赖型抗生素时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素特点：特点：当抗生素浓度已在当抗生素浓度已在MICMIC之上，之上， 其抗菌活性不再随浓度增高而加强其抗菌活性不再随浓度增高而加强时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素杀菌和弱杀菌和弱- -中等程度持续效应中等程度持续效应 杀菌和强持续效应杀菌和强持续效应 PK/PDPK/PD参数参数 T T MIC AUCMIC AUC MICMIC抗菌药物抗菌药物 -内内 酰胺类酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯
10、类阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类 四环素类四环素类 伊曲康唑伊曲康唑 万古霉素万古霉素氟康唑氟康唑 注：注：PK=PK=药代动力学药代动力学 PD=PD=药效学药效学T=T=时间时间 MIC=MIC=最低抑菌浓度最低抑菌浓度AUC=AUC=血药浓度对时间曲线下总面积血药浓度对时间曲线下总面积 对时间依赖型抗菌药物而言对时间依赖型抗菌药物而言 ，白天多次给药，黑夜则，白天多次给药，黑夜则12h12h不不 给药，也是不合理的。因为不给药，也是不合理的。因为不 能有效维持最低抑菌浓度，影能有效维持最低抑菌浓度，影 响抗感染效果。响抗感染效果。 如泰能为具
11、有高度活性的广谱抗菌药物如泰能为具有高度活性的广谱抗菌药物 ，它亦为时间依赖型抗菌药物，由于它的，它亦为时间依赖型抗菌药物，由于它的 半衰期短（半衰期短（1h1h），一日用），一日用1-21-2次是收不到预次是收不到预 期疗效的。而应该是等距离给药，每期疗效的。而应该是等距离给药，每6-86-8小小 时一次时一次长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可以长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可以 一日一次。如头孢曲松一日一次。如头孢曲松 半衰期为半衰期为8h8h，可以，可以 一日一次给药。在门诊病人中，能显示其一日一次给药。在门诊病人中，能显示其 优越性优越性浓度依赖型抗生素浓度依赖型抗生素uu特点是：抗菌活
12、性随药物浓度增高而加强特点是：抗菌活性随药物浓度增高而加强 。细菌与超过。细菌与超过MICMIC的抗生素接触，短期内即的抗生素接触，短期内即 显示杀菌作用，并维持一段时间。显示杀菌作用，并维持一段时间。uu目前认为，氨基糖苷类，氟喹诺酮类属于目前认为，氨基糖苷类，氟喹诺酮类属于 此型。制霉菌素、两性霉素此型。制霉菌素、两性霉素B B也是浓度依赖也是浓度依赖 型抗生素。型抗生素。uu 浓度依赖型抗菌药物，其抗菌浓度依赖型抗菌药物，其抗菌 活性在一定剂量范围内随浓度增加活性在一定剂量范围内随浓度增加 而增加，如病情并不十分重，可以而增加，如病情并不十分重，可以 一日一次。如链霉素（半衰期仅一日一次
13、。如链霉素（半衰期仅2-2- 3h3h）治疗肺结核，通常为一日一次）治疗肺结核，通常为一日一次uu 半衰期长的浓度依赖型抗菌药物半衰期长的浓度依赖型抗菌药物 ，只需一日一次。如氟罗沙星半衰期，只需一日一次。如氟罗沙星半衰期9 9 -13h-13h，只需每日一次；阿齐霉素半衰，只需每日一次；阿齐霉素半衰 期长达期长达35-48h35-48h，一日一次，也有人主，一日一次，也有人主 张可隔日一次。张可隔日一次。抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制l l干扰细菌细胞壁的合成，使其不能生长繁干扰细菌细胞壁的合成，使其不能生长繁 殖：殖： - -内酰胺类、万古霉素、磷霉素内酰胺类、万古霉素、磷霉素 、环丝霉素等、环丝霉素等l l损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用：损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用：多粘菌素多粘菌素B B、多粘菌素、多粘菌素E E、两性霉素、两性霉素B B、制、制 霉菌素、米康唑、酮康唑等霉菌素、米康唑、酮康唑等l l影响细菌蛋白质合成，使其丧失生长繁殖影响细菌蛋白质合成，使其丧失生长繁殖 的物质基础：的物质基础：四环素、氯霉素、大环内酯类、克林霉
