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1、胃肠道间质瘤(GIST)Gastrointestinal Stromal Tumors温州医学院附属第一医院 病理科 杨开颜 回顾历史 自二十世纪四十年代有相关文献记载以来，发生在胃肠道间叶来源的梭形细胞肿瘤一般都被认识是平滑肌瘤或平滑肌肉瘤 1960年，法国学者Matin首先详细描述了6例发生于胃，具有上皮样特殊形态特征的平滑肌肿瘤,命名为平滑肌母细胞瘤/恶性平滑肌母细胞瘤 1969年,WHO将其改称为上皮样平滑肌(肉)瘤 1983年，Mazur和Clark研究发现这类肿瘤缺乏平滑肌细胞和雪旺细胞的超微结 构和免疫表型的特征，用更一般的名称“ 间质瘤”（“stromal tumor”）来命名
2、这些分化方向难以明确的肿瘤，即胃肠道间 质瘤（基质瘤）（gastrointestinal stromal tumor，GIST）1986年，Walker和Drorak研究了3例类似 病例的临床病理、免疫组化和超微结构 ，命名为胃肠道自主神经瘤（ gastrointestinal autonomic nerve tumor ，GANT） Newman等（1991）运用免疫组化研究GIST的分化（“组织发生”），提出可分化真正肌源性（平滑肌）、神经性、双 向分化和“裸（细胞）”表型四型 Erlandson等（1996）、纪小龙、虞积跃（2000）、廖晓耘等（2000）提议将该肿瘤报告为GIST，平
3、滑肌瘤型；GIST，神经鞘瘤型 广义的GIST Mikhael等（1994）、Miettinen等（1995）证实CD34抗原免疫组化标记可将GIST与真正平滑肌瘤和雪旺瘤分开 但一些雪旺瘤和平滑肌肿瘤也可表达 CD34，难以区别上世纪末，对GIST存在两种观点 所有胃肠道的间叶源性肿瘤都放在 GIST的总标题下，不考虑或至多附带注明免疫表型的差异 严格地排除真正平滑肌瘤和雪旺瘤的 狭义GIST Maeda等（1992）和Hulzlnga等（1995）证实肠道Cajal间质细胞（interstitial cells of Cajal ICC，肠肌丛中的起博细胞）和肠道起搏点激活需要c-kit基
4、因的参与（GIST细胞和ICC具有相似的超微结构，都表达KIT受体酪氨酸激酶） GIST最重要的生物学特征是KIT基因突变和KIT蛋白产物（CD117）表达2001年，Lee等对10例以往依据超微结构诊断的GANT再研究，证实其形态学、免疫表型和分子遗传学特征与 GIST相同，故认为GANT是具有神经分泌颗粒的GIST变型已澄清的问题 GIST是一种独立的肿瘤，不同 于真正的平滑肌瘤和雪旺瘤 不应混淆胃肠道间叶源性肿瘤（ gastrointestinal mesenchymal tumor，GIMT）与GIST两个不同 的概念GIST的定义胃肠道间质瘤是一种免疫表型上表 达KIT蛋白（CD11
5、7）、遗传上存在频发性c-kit基因突变、组织学上以富于梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞呈束状或弥漫性排列为特征的胃肠道间叶源性肿瘤发病率GIST的发病率约为1-2/10万人占胃恶性肿瘤的2.2%小肠恶性肿瘤的13.9%结直肠恶性肿瘤的0.1%美国临床上检测到新病例从原来估计的300-500例/年已上升到5000-6000例/年我院估计15-20例/年临床特点 性别和年龄 部位 临床表现性别和年龄性别男：女=1.2：1年龄年龄范围40-70 岁，中位年龄 58岁，平均55.3 岁，40岁以下 10%临床表现 肿瘤小，通常无症状。常在体检、X线、胃镜检查或其它手术是偶尔发现 肿瘤大（大于5c
6、m），可出现症状，通常为非特异性，与部位有关 食管：吞咽困难 胃：不适、上消化道溃疡、出血 小肠：不适、腹块、梗阻或出血 结直肠：腰痛、便血或穿孔恶性肿瘤可有体重减轻、发热、偶有腹腔、网膜播散和肝转移症状，淋巴结转移几率很小病理学 大体形态 组织形态 免疫表型 超微结构胃肠道间质肿瘤胃肠道间质肿瘤电子胃镜观察粘膜下肌壁间浆膜外肠 管恶性胃肠道恶性胃肠道 间质肿瘤间质肿瘤腹腔播散大体形态 肿瘤大小不一，境界清楚，但无包膜 肿瘤大多位于肌壁间（66%），少数位于浆膜层（26%），可附于胃肠的外表面、或位于粘膜下（8%），可向腔内突起呈息肉状 良性肿瘤通常2cm，结节状，质坚实，切面灰白色，均一 恶
7、性肿瘤通常5cm，可浸润周围组织或粘连，粘膜溃疡形成，质较软，切面灰白，灰红或暗褐色，可见出血、坏死和囊性变组织形态：细胞类型 梭形细胞（以前易诊断为平滑肌肉瘤 ）70% 变型：核端空泡细胞 上皮样细胞以及圆形细胞（以前易诊 断为平滑肌瘤）30% 变型：印戒样细胞 因此鉴别诊断非常重要胃肠道间质肿瘤梭形细胞梭形细胞 70%70%上皮样上皮样 15%15% 70%70% 胃胃 15%15% 小肠小肠 5%5% 结结/ /直肠直肠 5%5% 其他部位其他部位（食管、食管、 肠系膜、肠系膜、 阑尾、阑尾、 胆囊胆囊）混合性混合性 - - 15%15%组织形态：分型 梭形细胞型（上皮样细胞10%） 常
8、见（72.1%），尤其见于结直肠 上皮样型（上皮样细胞50%） 少见（11.0%），尤其于胃 混合型（上皮样细胞10-50%） 少见（16.9%），尤其见于胃和小肠308例消化道不同部位GIST细胞学分型胃与直肠：2=7.03，P0.05小肠与直肠：2=6.5，P0.05胃与小肠：2=2.420，P0.2平滑肌瘤平滑肌肉瘤GIST 低倍镜GIST 高倍镜梭形细胞上皮样细胞核端空泡印戒样消化道不同部位印戒样细胞及核端空泡细胞出现率印戒样细胞在各部位均可出现，出现率无差异 （2=0.203，P0.9）核端空泡细胞则几乎仅出现在胃组织形态：排列方式 常见：束状弥漫性生长 少见：栅栏状旋涡状小巢状花瓣
9、状或假菊形团样器官样（副神经节瘤样）血管外皮瘤样血管周簇状生长交叉束状弥漫片状常见排列结构少见排列结构栅栏状血管外皮瘤样花瓣样片巢状条索状器官样大菊形团样簇状消化道不同部位少见排列结构出现率小肠GIST少见排列结构种类最多组织形态：间质 胶原 粘液样 团丝样纤维（Skeinoid fiber，SF） 出血、囊性变 坏死黏液变性团丝样纤维间质出血及囊变肿瘤性坏死已澄清形态学上曾混淆的概念 核端空泡细胞：见于6.8%（5%）GIST中，尤其在胃，认为是平滑肌肿瘤的特点是错误的 栅栏状排列：见于18.2%GIST中，认为是神经源性肿瘤的特点不正确，本组12例胃肠道雪旺瘤均无明显栅栏状结构 团丝样纤维
10、（SF）：一种均质红染团块状强嗜伊红色结构，由缠结的胶原纤维 组成，见于3.9%（10-20%）GIST中，尤其在小肠，曾认为与神经分化有关， 现认为SF与组织发生无关GIST的免疫表型抗体%分布方式 CD11796.0（100）胞浆弥漫强CD3477.2（60-70）胞浆弥漫强 -SMA22.3（30-40）胞浆局灶弱 S-10017.5（10）胞浆局灶弱 desmin2.2（5）胞浆局灶弱 MSA17.9（-） PGP9.512.5（-） H-caldesmin-（80） Calponin-（25）GIST中CD117的表达梭形细胞上皮样细胞花瓣状排列印戒样细胞栅栏状排列GIST中CD34
11、的表达梭形细胞上皮样细胞栅栏状排列印戒样细胞核端空泡细胞片巢状排列GIST中-SMA的表达状况肿瘤阴性，内对照阳性局灶弱偶尔强GIST中S-100的阴性GIST的鉴别诊断 平滑肌瘤、平滑肌肉瘤 纤维瘤病 （硬纤维瘤） 神经鞘瘤（许旺氏细胞瘤） 恶性外周神经鞘瘤 炎性肌纤维母细胞瘤 恶性黑色素瘤 神经内分泌肿瘤 恶性间皮瘤 血管肉瘤 肉瘤样癌KIT（CD117）的选择 DAKO（A4502） Santa Cruz（sc-168） Novocastra（NCL-CD117） NeoMarker（MS-271） Miettinen和本组选用Santa Cruz的sc-168多 抗，结果满意，且在纤维
12、瘤病中不表达， 但近期产品的销价可能降低 Dirhofer对8500例肿瘤组织（GIST、精原 细胞瘤、黑色素瘤、上皮性肿瘤等）用组 织微阵列技术比较不同公司CD117抗体的 性能，结果显示DAKO优于Novacaster， Santa Cruz和NeoMarker中度敏感，特异性 较低KIT在GIST中表达的特点 GIST定义为免疫表型KIT+肿瘤，理论上 应该阳性率100% 阳性反应定位于胞浆、呈弥漫强阳性， 尤其细胞膜和Golgi区 上皮样GIST有时阳性反应较弱 切片中肥大细胞和肠肌丛周围的ICC可 作为阳性对照GIST不表达KIT的原因 抗体的选择 取材过少，固定不当，切片干燥时，温
13、 度过高或储存时间过长 约2%GIST缺乏KIT突变和/或KIT过度 表达 STI-571(格列卫，信号转导抑制剂)治疗 后，偶尔可不再表达KITKIT阳性和可能阳性肿瘤 GIST 精原细胞瘤 肥大细胞瘤 黑色素瘤/透明细胞肉瘤 ES/PNET Kaposi肉瘤/血管肉瘤 孤立性纤维瘤 隆突性皮纤维肉瘤 肌纤维母细胞瘤/纤维瘤病 分化良好脂肪肉瘤 转移性小细胞癌一个有争议的问题诊断GIST是否必须用免疫组化证实KIT阳性 许多GIST有显著的临床病理特点，因此，不做 IHC可以作出诊断，而且KIT+肿瘤不一定都是 GIST 目前意见是：为了使GIST诊断标准化和确定病人 是否适宜应用STI-5
14、71治疗，应做KIT免疫染色GIST的其它免疫表型特征 Desmin+的GIST极少见，仅2.2%（ 5%或1-2%），且局灶性见于少数瘤细 胞中，常见于上皮样型和食管的GIST CD34除在小肠表达率较低，为42.9%（ 50%）外，其它部位表达率均较高，食 管100%（90%），结直肠96.8%，胃 88.5%（85%） -SMA表达常与CD34呈反向关系，及- SMA+/CD34-或-SMA-/CD34+，这在小 肠尤为明显表2-4：224例消化道不同部位免疫组化表达CD117：2=2.177，P0.2 CD34：2=52.50，P0.001 -SMA：2=11.47，P0.01不同部位
15、GIST免疫组化表达谱的变化阳性率小肠GIST除高表达KIT外，其它标记 物的表达与胃和结直肠有明显差异， 即CD34表达低，而-SMA、S-100等 表达高，提示不同部位GIST可能由不 同表型瘤细胞亚型构成胃肠道梭形细胞肿瘤的IHC鉴别诊断CD117CD34SMAdesminS-100GIST+（60- 70%）+（30- 40%）很罕见5%+平滑肌肿瘤-+（10- 15%）+-雪旺瘤+（ AntoninB ）-+纤维瘤病有争议* +罕见+罕见+*大多数报道CD117阴性 Fletcher CDM，et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumor：A consensus approach. Histopathology 2002；33：459胃肠道外间质瘤 腹腔软组织（如网膜、肠系膜和腹膜后） 等处可发生与GIST形态学、免疫表型和 分子遗传学特征相同的肿瘤，称为胃肠道 外间质瘤（extra-gastrointestinal stromal tumor，EGIST），少见，约占GIST的3- 4%，以潜在恶性和恶性病例多见，发生 在网膜和肠系膜者多于腹膜后者超微结构 GIST，尤其良性梭形细胞型的超微结构 相似于正常ICC Miettinen （2003）认为GIST大多显示流 产型平滑肌分化，少数显示自主神经分 化，
