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1、抗菌药物PK/PD参数 与临床合理用药李焕德 中南大学湘雅二医院 中南大学药学院内容提要 1 背景资料 2 pK/PD的概念与基本参数 3 药物体内处置过程的复习 4 PK/PD参数与临床疗效的 关系 5 PK/PD对给药方案的意义 与不足 6 总结1、背景资料vWHO资料中国住院患者抗生素使 用率高达80%，其中广谱 和联合使用者占58%，远 高于30%的国际水平1、背景资料v63届FIP大会 03.8.319.8Pharmacy Information Section 资料 抗生素耐药和院内感染已成重大 隐患超过10%医院承认发生过院内感 染一些发达国家中，超过60%院内 感染由抗生素耐药
2、病原体引起1、背景资料多药耐药在不断增加志贺菌属：1090%对氨苄耐药淋球菌：595%对青霉素耐药肺炎球菌：1270%对青霉素耐药结核杆菌：240%为MDR金葡菌：584%对院内感染产生MDR绿脓：60%对炭青霉烯耐药,庆大, 阿米卡星、环丙耐药达90%以上1、背景资料v导致滥用的因素 医生、患者、食品 全球每年生产的抗菌药 物约1/3未用于人类？ 国内权威人士及问卷调 查显示，滥用抗生素的 主要是医生89%2 药物体内过程的复习用药剂量体循环中药物浓度吸收（Ka）作用位点的药物浓度药理效应临床反应性毒疗效转运常数 K12 K21分布于组织 中的药物消除(Ke) 代谢排泄Cl=Ke/C药动学
3、PK药效学 PD口服给药的二室模型曲线图血浓度吸收有效浓度峰浓度（Cmax）Ka时间（t）分布组（）消除（Ke）AUCTmaxeffectconc药物效应与浓度曲线图TimeconcentrationsCmax, Tmax, Vd, AUC, T1/2, CL 3 PK/PD的概念与基本参数 （1）概念 PK研究机体对药物的作用ADME PK （ Pharmacokinetics ） PD（Pharmacodynamics）药理 学两个组成部分PD研究药物对机体的作用，剂量 对药效的影响，药物对临床疾 病的效果PK/PD 将剂量时间 浓度效应的 关系联系在一起研 究conceffecteffe
4、cttimetimeconcPharmacokinetics DoseConc.vs.timePK/PD DoseEffect.vs.timePharmacodynamics Conc. EffectPK/PD的研究示意图（2）基本参数 PK参数与吸收相关的PK参数v吸收半衰期（T1/2） v吸收速率常数（Ka） v生物利用度（F） v达峰时间（Tmax） v血药峰浓度（Cmax）与分布有关的PK常数表观分布容积（ Vd） 药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易 保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类 ，青霉素类，头孢菌素类,反之，Vd 较大，如喹诺酮类，大环内酯类体内 分布广泛血浆蛋白结合量（Dp）Dp
5、/PT=D/KD+D 与代谢和排泄有关的PK参数消除半衰期（t 1/2） 消除速率常数（Ke） 清除率(Cl)生物利用度的概念被试口服制剂 AUC（oral）静注给药 AUC(in)F（绝对）= =F（相对）= =被试口服制剂 参比口服制剂AUC(T) AUC(R) 此处生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表 示速度，更未考虑药效的问题MICPD参数 抗生素药效学指标体 外： 1.MIC/MBC2.杀菌曲线3.联合药敏试验 4.抗生素后效应体 内： 1.ED50（动物）2.人体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度PK/PD综合参数 药代动力学与药效学关系图 AUC 024/MIC(AUIC) C
6、 max/MIC SBA FBA TMIC PAE4 PK/PD参数与临床疗效关系（1 1）抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类qq第一大类：时间依赖杀菌剂第一大类：时间依赖杀菌剂l l持续后效应持续后效应- -无或轻、中度无或轻、中度l l - -内酰胺类内酰胺类 ( (青霉素类、头孢菌素青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类、氨曲南、碳烯类) )，克林和大环，克林和大环( (红红、克、克) )、四环、链、万古、四环、链、万古l l在在MIC4-5MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和l l杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间l l血药浓度超过血药浓度超过M
7、ICMIC时间（时间（TMIC)TMIC)是与临是与临床疗效相关的主要参数床疗效相关的主要参数（1 1）抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类qq第二大类：浓度依赖杀菌药物第二大类：浓度依赖杀菌药物l l持续后效应持续后效应l l氨基糖苷类、氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑喹诺酮类、甲硝唑l l投药目标达到最大药物接触，药物投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大l l2424小时小时AUC/MICAUC/MIC、峰浓度、峰浓度/MIC/MIC是疗效是疗效相关的主要参数相关的主要参数 第三大类：第三大类：与时间有关 但t 1/2 or PAE
8、 长 头孢曲松t 1/2 8h，因此 在临床设计给药方案时 是非常重要的依据（1 1）抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类（2 2）抗菌药物合理应用的药效学考虑）抗菌药物合理应用的药效学考虑药动学药动学/ /药效学参数与抗菌效力的关糸药效学参数与抗菌效力的关糸药效学及药代动力学重要参数 时间依赖型的抗生素 TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药 间隔时间的比值TMIC% =TMIC% =TMIC 给药间隔TMIC 给药间隔MIC90时间浓度（2 2）抗菌药物合理应用的药效学考虑抗菌药物合理应用的药效学考虑 - -内酰胺类内酰胺类l l血药浓度
9、高于血药浓度高于MICMIC时间最主要参数时间最主要参数l l给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过MICMICTMIC3040%TMIC3040%起效起效TMIC 4050%TMIC 4050%保证有效细菌清除保证有效细菌清除药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型抗生素（2 2）抗菌药物合理应用的药效学考虑抗菌药物合理应用的药效学考虑10010080806060404020200 00 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100Time above MIC (%)Time above MIC (%)Bacteriologic Cure (%)Bacteriolo
10、gic Cure (%)药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数 时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40% 头孢菌素： TMIC%50%（2 2）抗菌药物合理应用的药效学考虑）抗菌药物合理应用的药效学考虑10010080806060404020200 00 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100TimeTime above MIC (%) above MIC (%)Mortality after 4 days of therapy (%)Mortality after 4 days
11、of therapy (%)药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数 时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40% 头孢： TMIC%50%表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对 化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较成 人/ 青 少 年Cefedin ir 600mg QDCefedin ir 300mg Bid 化脓性链球 菌消除率 临床治愈率 TMIC91% 95% 75%92% 96% 85%conc0 2 4 6 8 10 12 14 TimeMIC 0.016g/ml 浓度依赖性药
12、物,氨基糖苷 类、氟喹诺酮类 主要评价参数：AUC024/MIC (AUIC)、Cmax/MIC血浓度时间（t）MICCmaxAUC（effect）AUC024 理论上希望Cmax,AUC024都 大于MIC最好，实际很难做 到，特别是吸收快,t1/2短 的药物，为了维持血药浓 度持续时间，减少给药次 数将其制成缓释片时，Cmax 某些药由普通片制成缓释片后为了使Cmax尽快 达到最大，AUC保持最大，采用疗贯治疗方法 较为理想血浓 度A C D B MICCmaxCmax时间(t) 喹诺酮类为典型浓度依赖性 抗菌药，浓度越高 ，病原 菌清除越快，细菌产生耐药 的可能性越小，最好的评估 参数为
13、AUIC与Cmax/MIC，良 好的AUIC和较高的Cmax/MIC 可以预测临床疗效 Forrest研究发现，64例使用 喹诺酮类治疗的肺炎患者中 UC024/MIC125时，疗效和 细菌清除率为42%和26%，当 AUC024/MIC125时，两者分 别为80和82%，因此认为， AUC024/MIC为125时为抗肺炎 链球菌的最低有效值表 氟喹诺酮类药物抗肺炎链球菌的AUC/MIC及Cmax/MIC比较表 AUC=药时曲红下面积，Cmax =血浆药物浓度峰值， MIC=最小抑菌浓度药物 剂量(mg) Cmax(mg/L) AUC(mgh/L) MIC90 AUIC Cmax/MIC90莫
14、西 400 4.5 48 0.25 192 18 加替 400 3.4 32.4 0.5 64 6.8 左氧 500 5.7 47.5 1.0 47.5 5.7图 三种喹诺酮药物AUIC比较1926447.5200150100500莫西沙星 加替沙星 左氧5. PK/PD对给药方 案的指导意义(1)氨基糖苷类日剂量单次给药 提高抗菌活性 氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其 Cmax/MIC与临床疗效呈正相关 在日剂量不变情况下，单次给药可 获得比多次给药更高的Cmax，使 Cmax/MIC值增大，明显提高抗菌活 性和临床疗效 但注意Cmax不得超过最低毒性剂量Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98 降低耐药性发生体外试验可见细菌与氨基糖
