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1、抗胆碱酯酶药 Anti-Cholinesterases唐富天 广东药学院药理教研室抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药易逆性抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶u作用u水解AChu贮存u胆碱能神经末梢突触间隙u活性中心u阴离子部分、酯解部分胆碱酯酶活性中心u阴离子部 分 u酯解部 分胆碱酯酶u水解过程vACh季铵阳离子 ChE阴离子AChC=O ChE酯解部分丝氨酸复合物1复合物形成胆碱酯酶u水解过程v复合物 胆碱+乙酰化胆碱酯酶裂解2裂解胆碱胆碱酯酶u水解过程v乙酰化胆碱酯酶 乙酸+胆碱酯酶水解3水解4酶活性恢复乙酸易逆性抗胆碱酯酶药u代表药物u新斯的明 Neostigmineu毒扁豆碱 Ph
2、ysostigmine u吡斯的明 Pyridostigmineu加兰他敏 Galanthamine u依酚氯铵 Edrophonici，Tensilon（腾喜龙 ）u安贝氯铵 Ambenoniueu地美溴铵 Demecarium Bromide易逆性抗胆碱酯酶药一般特点眼缩瞳、调节痉挛、眼压胃肠道促进胃蠕动及胃酸分泌 兴奋食管下段及促进蠕动 促进小肠、大肠蠕动 骨骼肌 (N-M接头)()AChE兴奋骨骼肌直接兴奋 其他腺体分泌、支气管、尿道平滑肌收 缩、心率 、BP 易逆性抗胆碱酯酶药临床应用疾病药 物重症肌无力新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵腹胀气和尿潴留新斯的明青光眼毒扁豆碱、地美溴铵肌松药
3、过量解救新斯的明、依酚氨氯、加兰他敏阿尔茨海默病他克林、多奈哌齐、利凡斯的敏新斯的明 Neostigmine u药动学特点u吸收少而不规则u难透BBBu滴眼作用弱u部分被血浆胆碱酯酶水解 新斯的明 Neostigmineu机制u(-)AChEAChu特点u兴奋骨骼肌强u(-)AChEu直接(+)运动终板N2-Ru促运动神经末梢释放AChu兴奋胃肠、膀胱：较强u心血管、眼、腺体、支气管：弱 u临床用途u重症肌无力u术后腹胀气和尿潴留u阵发性室上性心动过速u非去极化型肌松药过量中毒 新斯的明 Neostigmineu不良反应u过量胆碱能危象 （恶心、呕 吐、腹痛、 肌肉震颤）新斯的明 Neosti
4、gmineu不良反应u禁用支气管哮喘机械性肠梗阻、尿路梗塞 新斯的明 Neostigmine毒扁豆碱 Physostigmineu作用特点(-)AChE易吸收易过BBB脑ACh作用强、广（选择性低）眼作用: 较毛果芸香碱强、久毒扁豆碱 Physostigmineu临床用途青光眼老年痴呆M-RBs中毒吡啶斯的明 Pyridostigminev作用特点v作用较新斯的明弱，维持时间长v用于重症肌无力，术后腹胀气和尿潴留依酚氯铵 Edrophonici， Tensilon（腾喜龙）v作用特点v对神经肌肉接头选择性较高v作用快而短v用于重症肌无力的鉴别诊断v非去极化肌松药中毒急救v副作用较小安贝氯铵 A
5、mbenoniuev作用特点v作用较新斯的明强v维持时间长v用于重症肌无力，术后腹胀气等u农用杀虫剂u甲拌磷（thimet）、对硫磷（parathion，E605 ）、内吸磷（systox，E1059） 、乐果（rogor ）、敌百虫（dipterex）u环境卫生杀虫剂u敌百虫（dipterex）、马拉硫磷（malathion） 、敌敌畏（DDVP）u神经毒剂u塔朋（taben)、沙林（sarin）、梭曼（soman ）难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类u特点u与胆碱酯酶结合后，胆碱酯酶即难以恢 复u不及时解救，时间久后，形成“老化”的 单烷基磷酰化胆碱酯酶，一般
6、无法自然 水解，用复活剂也难以解救u毒性很强u体内过程u脂溶性高，可从机体各部位吸收u分布广u水解后毒性增强，但敌百虫水解后毒 性降低为什么有机磷中 毒是危险的？有机磷酸酯类u中毒机制u与胆碱酯酶的酯解部位进行共价键结 合u形成复合物，不易水解，ACh堆积， 产生一系列症状为什么有机磷中 毒是危险的？有机磷酸酯类有机磷酸酯类中毒机制+胆碱酯酶 磷酰化胆碱酯酶 (难解离,失活) （时间过长：酶老化）体内AChu轻度：M为主 u中度：M、Nu重度：M、N、CNS 有机磷以异氟磷（DFP）为例DFP 能不可逆性抑制胆碱酯酶不可逆性结合自然水解极缓慢“老化”胆碱酯酶有机磷酸酯类中毒临床表现uM样作用症
7、状u瞳孔缩小，视力模糊，流涎，出汗， 支气管分泌增加和支气管痉挛，引起呼 吸困难，严重者出现肺水肿、恶心、呕 吐、腹痛、腹泻、大小便失禁、血压下 降及心动过缓轻度中度uN样作用症状u肌肉震颤、抽搐、严重者出现肌无力 甚至麻痹，心动过速。血压升高重度u中枢神经系统症状u兴奋转为抑制。失眠、震颤、谵妄、 昏迷、呼吸抑制及循环衰竭死亡原因主要由于呼吸中枢麻 痹，而支气管痉挛及分泌增加 能引起窒息，呼吸肌麻痹、肺 水肿、脑水肿等均能促进死亡 。个别病人也可出现循环衰竭 和休克急性中毒防治措施最好联合应用慢性中毒，要监测胆碱酯酶活性清 除 毒 物皮肤吸收清洗 口服吸收洗胃、催吐注意：敌百虫不宜用肥皂水 原因：易变为毒性更强的敌敌畏对 症 治 疗M样症状 CNS症状用阿托品（直至化量）N样症状胆碱酯酶复活胆碱酯酶复活剂 碘解磷定（Pralidoxime）u作用特点u使ChE游离，恢复其活性u与游离的有机磷酸酯结合，阻止它们 继续抑制ChEu与ChE结合，减少有机磷酸酯与ChE 结合胆碱酯酶复活剂 碘解磷定（Pralidoxime）u注意事项u该药T1/2=1小时，故应每小时反复 给药u过量可加重胆碱酯酶的抑制作用u碘过敏者禁用胆碱酯酶复活剂的作用机制越早治 疗越好胆碱酯酶有机磷磷酰化胆碱酯酶“老化”酶未及时治疗磷酰化酶解磷定 复合物用胆碱酯酶复活制 及时治疗磷酰化解磷定酶复活肾排出
