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1、 第二篇 药物剂型概论液体制剂学习要求1、掌握液体制剂的定义、特点、质量要求、分类 。2、掌握混悬剂的定义、物理稳定性、稳定剂。3、掌握乳剂的定义、处方组成、常用乳化剂、稳 定性、制备方法。4、熟悉液体制剂的常用溶剂、附加剂。5、熟悉低分子溶液剂、溶胶剂、高分子溶液剂的 定义及制备。6、熟悉混悬剂的特点、制备方法、质量评价方法 。7、熟悉乳剂的特点、类型、鉴别方法、形成理论 。8、了解不同给药途径用液体制剂特点。9、了解液体制剂的包装和储存。第一节 概述药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂 定义按分散系统分类1. 均相液体制剂 （1）低分子溶液剂（2）高分子溶液剂2.
2、 非均相液体制剂 （1）溶胶剂 （2）乳剂 （3）混悬剂不同分散体系中微粒大小及其特征液体类类型微粒大小 （nm）特征与制备备方法低分子溶液剂剂100以小液滴状态态分散，形成多相体系，热热力学和 动动力学不稳稳定，用分散法制备备混悬剂悬剂500以固体微粒状态态分散，形成多相体系，热热力学 和动动力学不稳稳定，用分散法或凝聚法制备备。内服液体制剂：混悬剂、乳剂、糖浆剂、滴剂 皮肤用：洗剂外用液体制剂 五官用：滴鼻、含漱剂直肠、阴道、尿道用：灌肠剂按给药途径分类液体制剂的特点液体制剂的特点优点： 药物的分散度大，吸收快；给药途径广泛，可内服，也可外用；易于分剂量，服用方便；能减少某些药物的刺激性；
3、有利于提高生物利用度。缺点： 药物化学稳定性问题 化学性质不稳定的药物不宜制成液体制剂； 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便； 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具有一定药理作用，成本高；物理稳定性问题，非均相液体制剂中药物的分散度大，存在一定程度的不稳定性。液体制剂的质量要求液体制剂的质量要求均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀；口服液体制剂外观良好，口感适宜；外用液体制剂应无刺激；液体制剂应浓度准确，稳定，具防腐能力 ，贮藏和使用过程中不应发生霉变；包装容器应方便患者用药。第二节 液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂 二、液体制剂常用附加剂
4、（一） 增溶剂（二） 助溶剂 （三） 潜溶剂 （四） 防腐剂（五） 矫味剂（六） 着色剂一、液体制剂常用溶剂选择溶剂的条件： 对药物具有较好的溶解性和分散性 ； 化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应； 不影响药效的发挥和含量测定； 毒性小、无刺激性、无不适的臭味。一、液体制剂常用溶剂溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和 非极性溶剂。极性溶剂 ：水； 甘油； 二甲亚砜； 半极性溶剂： 乙醇； 丙二醇； 聚乙二醇；非极性溶剂 ： 脂肪油； 液体石蜡； 乙酸乙酯 蒸馏水(distilled water) 甘油（丙三醇，1，2，3-丙三醇，glycerin） 二甲亚砜 (dimethyl
5、sulfoxide, DMSO)能与水、乙醇、甘油、 丙二醇等溶剂任意混合 ，它的2.16%水溶液与 血浆等渗，浓度60%时 可降低水的冰点到- 80，故有较好的防冻 作用。有“万能溶剂”之称。 乙 醇 (alcohol)20%以上乙醇有防腐作用的。40%以上乙醇能延缓某些药物水解。乙醇与水混合时，产生热效应而使体积缩小，故在配制稀醇液时应凉至室温(20)后再调整至规定浓度。 丙二醇(propylene glycol)当其浓度选用适 宜时，作为注射剂 溶媒，有速效或延 效作用。一定浓度的丙二 醇尚可作为药物经 皮肤或粘膜吸收的 渗透促进剂。聚乙二醇 (polyethylene glycol,
6、PEG)优良的润滑 性、保湿性 、分散性、 粘接剂、抗 静电剂及柔 软剂等。 脂肪油 (fatty oils)包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油。多用于外用制剂，也可作为内服制剂的溶剂。但脂肪油容易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。 液体石蜡 (liquid paraffin)是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物。轻质：密度0.8230.880g/cm3，用于外用液体制剂 ；重质：密度0.8600.890g/cm3，常用于软膏剂。本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。化学性质稳定，
7、但长期受热和光照会徐徐氧化，日本药局方和FDA准许添加维生素E 10ppm作抗氧剂 。可作口服制剂和擦剂的溶剂。 乙酸乙酯（ethyl acetate）为无色油状液体，微臭。相对密度（20）为0.8970.906g/cm3。有挥发性和可燃性。在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂。本品能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。常作为搽剂的溶剂。二、液体制剂常用附加剂（一）增溶剂 （二）助溶剂 （三）潜溶剂 （四）防腐剂 （五）矫味剂 （六）着色剂 （七）其它 （一）增溶剂(solubilizer) 增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成
8、澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。（一）增溶剂在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。例如：煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。（二）助溶剂(hydrotropy agent)助溶系指难溶性药
9、物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。助溶机理（1） 形成可溶性分子络合物（2） 形成复盐（3） 形成分子缔合物（三）潜溶剂(cosolvent)为了增加难溶性药物的溶解度，常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂。与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。如甲硝唑在水中溶解度为10%(W
10、/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。图 ：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度机 理关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理，一般认为是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂的介电常数。如：乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。（四）防腐剂（preservation) 对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐 山梨酸及其盐 苯扎溴胺 醋酸氯己定邻苯基苯酚 其它 常用防腐剂如下： 对羟基苯甲酸酯类对羟基苯甲酸酯类(parabens) 又称尼泊金类。对 羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一 类优良的防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化 学
11、性质稳定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用 最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟 基解离所致。本品对霉菌和酵母菌作用强，而对细菌作用较弱， 广泛用于内服液体制剂中。本类防腐剂遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解 。丁酯较甲酯易被塑料吸附。表2-1 对羟基苯甲酸酯类的溶解度和抑菌浓度酯类溶解度，g/100ml (25)水溶液 中 抑菌浓 度 （%）水乙醇甘油丙二 醇脂肪 油1%聚山 梨酯-80 水溶液甲酯0.25521.3222.50.380.050.2 5乙酯0.1670 25 0.500.050.1 5丙酯0.04950.35262.50.280.020.0 8丁酯0.02
12、210 110 0.160.01 苯甲酸及其盐类本品对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服也可外用，是一种有效的防腐剂。 苯甲酸的溶解度，水中为0.29%(20)，乙醇中为43%(20)。通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为0.03%0.1%。防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用。因此，溶液的pH值影响苯甲酸的防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低，用量应增加至不少于0.5%。苯甲酸及其盐类苯甲酸钠在水中溶解度为55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量为0.1%0.25%。其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸。苯甲酸防霉作
13、用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。 山梨酸及其盐类本品为白色至黄白色结晶性粉末，熔点133。溶解度：微溶于水（约0.125%，30），溶于乙醇（12.9%，20），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。本品对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%0.3%，最低抑菌浓度为8001200g/ml。防腐作用：未解离分子，在pH4水溶液中效果最好。 苯扎溴胺又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。 淡黄色液体，低温时形成蜡状固体。溶于水、乙醇水溶液呈微碱性，强力振摇时，能产生大量
14、泡沫。酸性和碱性溶液中性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料 制品无腐蚀作用，不污染衣服。本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.01%0.1%。 醋酸氯己定醋酸氯己定（chlorhexide acetate）又称 醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙 醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂 ，用量为0.02%0.05%。多外用。邻苯基苯酚微溶于水，使用浓度0.005%0.2%广谱杀菌剂，低毒无味亦可用于水果蔬菜的防霉保鲜其他防腐剂20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用。0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛， 0.01%-0.05%的桉叶油
15、（eucalyptus oil）等也有一定防腐作用。 （五）矫味剂内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。1. 甜味剂2. 芳香剂 3. 胶浆剂4. 泡腾剂1.甜味剂（sweeting agents）（1） 天然甜味剂 蔗糖、单糖浆 ，桂皮糖浆、橙皮糖浆；山梨醇、甘露醇 甜菊苷（2） 合成甜味剂 糖精钠 阿司帕坦2.芳香剂在制剂中有时需要添加少量香料和香精以改善制剂的气味，这些香料与香精称为芳香剂，分天然香料和人工香料两大类。天然香料，由植物提取得到的挥发油。人造香料，在天然香料中添加一定量的溶剂调和而成的混合香料。3. 胶浆剂胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉因而 可矫味，多用于矫正涩酸味。对刺激性药物可降低刺激性。在胶浆剂中 加入甜味剂如0.02%糖精钠或0.025%甜菊苷 可增加矫味作用。常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、 琼脂、明胶等。4. 泡腾剂碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味，常用于苦味、涩味、咸味制剂，与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。（六）着色剂着色剂亦称色素，分天然的和人工合成的两 类，后者又分为食用色素和外用色素。只有 食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。1. 天然色素 2. 人工合成色素（1） 食用色
