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1、山东省千佛山医院 解建细菌耐药 与抗生素的合理应用 患病率约为人口的3，全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为13.5万/年； 全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏 ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病； 在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿； 发病人数以年1.5的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继续增加的趋势。脓毒症流行病学资料Sands KE et al. JAMA
2、. 1997; 278: 234-40; Based on data for septicemia. Murphy SL. National Vital Statistics Reports. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection in the presence of organ failure. 脓毒症（Sepsis）-感染 + 全身炎症反应综合征（SIRS）严重脓毒症（Severe Sepsis）-脓毒症 + 急性器官
3、功能不全脓毒性休克（Septic shock）-脓毒症 + 液体复苏难以纠正的低血压脓毒症定义及分类 2001年华盛顿国际脓毒症定义会议重症感染严重脓毒症与其它严重病症比较National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001. AIDSColonBreastCHFSevere SepsisCases/100,000严重脓毒症的发生率严重脓毒症的病死率AIDS
4、Severe SepsisAMIBreast183873220300221000219000（Cancer）4120013426（Cancer）感染-对人类健康构成重大威胁Harrison Principles of Internal Medicine 18th Edition自20世纪80年代首次报道产ESBL-的病原菌以来，细菌耐药已成为全球关注的话题。全球耐药菌检出率逐年增加检出率(%)时间（年）检出率(%)N=921例1.Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23. 2.殷红莲等.检验医学
5、与临床.2012;9(19):2422-2423,2425.时间（年）随着广谱抗生素的大量使用，国外由耐药菌引起的感染呈逐年上升趋势。国内由耐药菌所致感染同样呈逐年上升趋势。NDM-1超级细菌Brief introduction of superbug 2010年8月11日，英国卡迪夫大学医学院的 “NDM-1超级细菌”的研究报告发表于柳叶刀； 该细菌能够编码型新德里金属-内酰胺酶，对包括碳青霉烯类在内的绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）耐药； 临床主要指耐碳青霉烯类抗生素的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌引起的感染； “NDM-1超级细菌”可以在细菌中自由复制和移动，从而使这种细菌拥有传播和变
6、异的惊人潜能。CHINET (2013) 肺炎克雷伯菌耐药率 对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升，均10%。胡付品, 等. 中国感染与化疗杂志. 2014, 14(5): 365-374.耐药率（%）山东省ICU细菌耐药监测 (2010-2014) 肺炎克雷伯菌耐药率CHINET (2013) 大肠埃希菌耐药率胡付品, 等. 中国感染与化疗杂志. 2014, 14(5): 365-374.耐药率（%）山东省ICU细菌耐药监测 (2010-2014) 大肠埃希菌耐药率耐药菌感染-增加患者经济负担治疗费用(美元)1.Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHE
7、MOTHERAPY.2010;54(9):3717-22. 2.Tseng CC et al.Am J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52 .耐药菌感染-增加患者死亡风险患者存活概率(%)随访时间(天) 一项前瞻性、观察队列研究，纳入2007年2011年758例入住ICU的肺炎患者，评估起始经验性治疗对耐药菌感染患者的临床获益。RR:1.76 95%CI:1.162.65 P=0.01耐药菌感染者，其死亡风险较敏感菌感染者显著增加(P=0.01)Vasudevan A et al.Journal of Global Antimicrobial Resistan
8、ce.2013(1)123130.WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！n2014年4月，WHO发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的2014全球抗菌药物耐药调查的报告；报告显示：抗生素的广泛耐药，已经出现在世界上每一个角落；nNature关注末日危机：后抗生素时代即将到来！“在后抗生素时代，即使是普通感染和轻伤也有可能致命。而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事，这种情况很可能就在二十一世。-Keiji Fukuda在报告前言中写道World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on
9、 surveillance耐药菌-已成为公共卫生热点1980-1984不同年度批准上市的抗生素 （美国FDA）1985-1989201020121990-19941995-19992002-20042005-2009抗生素用量与细菌耐药MRSA 流行率大环环内酯类酯类 、第三代头孢头孢 菌素 和氟喹诺酮喹诺酮 消耗量总总和Aberdeen, UK 1996-2000 Monnet et al. Emerg Infect Dis 2004;10:1432-41亚胺培南用量与耐药抗生素用量与细菌耐药 抗生素的联合治疗抗生素的合理应用 抗生素的选择 抗生素合理应用的基本理念 抗生素的疗效评估严格掌握
10、适应症，合理使用所有抗生素，凡属可用可不用的尽量不用；抗生素处方的多样化并尽量避免抗生素的局部应用；尽可能采用短抗生素疗程，注意降阶梯治疗；掌握药物的药代/药效（PK/PD）特点，选择对感染部位穿透性好，能够覆盖可能致病菌且具有较好耐受性的抗生素，剂量及疗程一定足够。抗生素合理应用的基本理念早期应用抗生素，迅速起到临床和细菌学疗效。起始经验性选择恰当的抗生素，以覆盖可能的致病菌。根据临床疗效和培养结果，每 日评估，准备实施 “降阶梯治疗” ，以减少耐药和毒副作用，并减少医疗支出。抗生素合理应用的基本理念早期恰当覆盖早用抗生素-控制感染的关键Adapted from Kumar A,Critic
11、al Care medicine 2006 Vol.34,No 6 死亡率 (% )102030405060708061.928.990脓毒症社区获得性脓毒症69.437P4 d）生理屏障破坏（包括各种插管、切开和引流）机械通气（尤其是有创机械通气）近期接受过抗菌药物治疗（一个月内）耐药菌定植免疫抑制（脏器、骨髓移植，接受放化疗）酗酒误吸高龄（70岁）长期住养老院氨基甙类-肾及神经系统毒性；氯霉素-造血系统毒性；糖肽类、磺胺药-肾脏损害；抗生素-菌群失调（抗生素性腹泻、真菌感染）碳青霉烯类最常见，其次为头孢类和喹诺酮类。抗生素的选择依据-药物毒性浓度 (mg/L)时间 (h)0Cmin (Tr
12、ough)Cmax (Peak)MICAUCMICTMIC%时间依赖型浓度依赖型AUC/MIC = AUIC抗生素的选择-药物的PD/PK骨组织中浓度较高药物-氯霉素、洁霉素、林可霉素、磷霉素、喹诺酮类，可用于骨及关节的感染； 血脑屏障穿透性较好药物-氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨苄青霉素、异烟肼、伏立康唑、氟康唑、甲硝唑，可用于颅内感染； 透过胎盘较强的药物-氨苄青霉素、氯霉素、青霉素类、磺胺类、四环素类，可用于子宫及附件感染。抗生素的PD/PK-体内分布主要经泌尿系排泄的药物-磺胺类、喹诺酮类以及氟康唑等，泌尿系感染时可以选择；主要经胆系排泄的药物-红霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三
13、嗪、青霉素类以及氨基甙类等，可用于胆系的感染。抗生素的PD/PK-排泄途径口服吸收生物利用度较高的抗生素：氯霉素、氯林可霉素、头孢唑啉、头孢立新、阿莫西林、利福平、伏立康唑、氟康唑等；口服吸收生物利用度较低的抗生素：氨基甙类、大多数头孢菌素类、万古霉素、伊曲康唑胶囊。抗生素的PD/PK -口服吸收生物利用度 抗生素的联合治疗抗生素的合理应用 抗生素的选择 抗生素合理应用的基本理念 抗生素的疗效评估 对于存在MDR感染危险因素患者，选择恰当的联合治疗方案，可使经验性治疗的有效率达到 80%95%。 抗生素的合理应用-联合治疗不同抗生素的联合方案 内酰胺类 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 多粘菌素类 四环
14、素类 氯霉素类 大环内酯类 磺胺类 环丝氨酸繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快效抑菌剂慢效抑菌剂 常可获得协同作用可能导致第一类药物活性减弱1234可获得累加或 协同作用常可获得累加作用可产生累加作用25.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114联合治疗时对抗生素的要求4抗菌谱应恰当，对严重感染应考虑广覆盖，以最大限度的降低感染对患者的生命威胁 。123联合应用的两种抗生素，其中至少一种对病原菌具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病 原菌对其高度耐药者。病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用。两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在
15、体内发挥协同作用 。泛耐G-和耐碳青霉烯细菌感染时抗生素的应用SIRS Sepsis内毒素炎性介质免疫凝血感染单用抗生素不能阻断感染的发展抗生素抗生素？拮抗内毒素抑制炎症反应调节免疫功能改善凝血功能保护组织器官乌司他丁血液净化乌司他丁治疗脓毒症机制膜结构稳定剂水解酶抑制剂急性循环障碍严重感染急性肺损伤严重创伤大型手术急性胰腺炎MODSMODS阻 断乌司他丁 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 抑制炎性介质过度释放 改善微循环、改善组织灌注血液净化治疗脓毒症机制对流和吸附作用-清除炎性介质和代谢产物；降低体温-减少氧耗、改善血流动力学；调节容量平衡-改善心功能；纠正酸碱失衡-尤其是乳酸性酸中毒；改善微
16、循环： 减少血管外肺水 改善组织供氧 抗生素的联合治疗抗生素的合理应用 抗生素的选择 抗生素合理应用的基本理念 抗生素的疗效评估初始治疗后4872 h应对病情和诊断进行评价；有效治疗反应首先表现为体温下降，一般情况改善，白细胞恢复、PCT等炎性指标下降，X线胸片病灶吸收一般出现较迟；凡病情改善，一般不必根据病原学结果而改变原有治疗方案，待感染控制住或基本控制住后考虑停药或降阶梯治疗。抗生素的疗效评估早期应用恰当的抗生素以控制感 染，防止病情进一步加重，从而达 到改善预后的目的。随后（4872 h）根据病原学检结果 考虑降级梯治疗，但是否降阶梯， 关键根据临床情况。24.Rello J, et al
