《药剂学第十九章 药物的新剂型(第4节透皮治疗系统)》由会员分享,可在线阅读,更多相关《药剂学第十九章 药物的新剂型(第4节透皮治疗系统)(23页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、第十九章 药物的新剂型 第四节 透皮治疗系统(TTS)Date1药剂学一、概述 透皮给药系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称透皮治疗系统(Transdermel therapeatic systems, TTS),是指药物从特殊设 计的装置释放,通过完整的皮肤吸收,进入全 身血液系统的控释给药剂型。目前市售的透皮 给药系统就其控释机理而言有两种类型:其一 是给药装置控制药物释放到皮肤的速度,其二 是皮肤控制吸收速度。Date2药剂学优点: 使血药水平较长时间保持在有效浓度范围内 ;避免药物在胃肠道及肝的首过效应;改 善病人的顺应性,不必频繁
2、给药;提高安全 性,如有副作用,容易将贴剂移去,减少了口 服或注射给药不能终止的危险性。TDS系统在 应用上也具有一定的局限性:不是所有的药 物都适于制备透皮传递系统,特别是对皮肤具 有强烈刺激性、致敏性的药物;由于皮肤对 药物的吸收率低,只有作用剧烈的药物,即用 药剂量很小就能产生药效的药物才能选用; 要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏,否则 会引起释放速度的剧烈增加,可能导致严重的 后果。 Date3药剂学贴剂的主要结构与分类 1.液态填装及密封袋多层结构(liquid form-fill and seal system) 2.有限速膜的固体多层结构 3.以压敏胶为贮库的整体单层结构( m
3、onolithic system, drug-in adhesive system ) 4.骨架扩散型 Date4药剂学经皮给药系统的四种类型 a 液态、填充及密封多层结构; b有限速膜的固态 多层系统; c固态整体单层结构; d外周胶粘层多层结构Date5药剂学二、经皮传递制剂常用材料 (一)压敏胶(Pressure Sensitive Adhesive, PSA) (二)骨架、贮库和其它构件材料 (三)渗透促进剂Date6药剂学(一)压敏胶(Pressure Sensitive Adhesive, PSA) 压敏胶(PSA)是压敏性胶粘剂的简称 。压敏胶的粘接兼有液体和固体两种性 质,是一
4、种粘弹体。粘附的本质是分子 间借助于范德华力的一种吸引力。 Date7药剂学1.硅酮压敏胶 (Silicone PSA) 硅酮压敏胶为无结晶 固体,无熔点,有耐寒、耐热性(在- 73250间稳定)及耐化学性,电绝 缘性优良,具有良好的柔性,软化点接 近皮肤温度,贴于皮肤后变软并粘贴于 皮肤,经30分钟后具有足够粘附力。在 其网状结构中有可供分子扩散的“自由体 积”,故对水蒸气、气体及药物有良好的 通透性。 Date8药剂学2.丙烯酸酯压敏胶 (Acrylic PAS) 丙烯酸酯压敏胶具有良 好的耐候性、耐热性、耐光性,性质稳 定,无色透明,无公害。 Date9药剂学3.聚异丁烯压敏胶 (Pol
5、yisobutylene PSA) 聚异丁烯为具 有粘性的一类人工合成橡胶。本品非常 稳定,耐候性、耐热性及抗老化性良好 。 Date10药剂学(二)骨架、贮库和其它构件 材料 骨架材料、贮库或装置组件的材料在透 皮给药系统中是必不可少的材料,目前 用作透皮装置组件的聚合物有聚乙烯、 聚酯、多孔聚丙烯,乙烯/醋酸乙烯共聚 物,硅橡胶,医用醋酸纤维素超微孔膜 ,聚氨酯(chronofilm)等等, Date11药剂学药 物制造 厂名商品 名构成 类型背衬层材 料贮库或骨架 材料控释膜材 料胶粘 剂防粘 层包 装硝 酸 甘 油Alza/C iba- GeigyTransde rm- Nitro贮库
6、 型药 袋封 闭肉色的铝 塑复合膜硝酸甘油的 硅油混悬液乙烯/醋酸 乙烯共聚 物硅橡 胶氟碳 聚酯 薄膜铝 箔硝 酸 甘 油KeyNitro- Dur I整体 型铝箔-纸复 合膜聚维酮-聚乙 烯醇铝箔 及纸 复合 物纸东 莨 菪 碱Alza/C iba- GeigyTransde rm- Scop贮库肉色铝-聚 酯复合膜液体石蜡及 聚异丁烯骨 架矿物油浸 润的多孔 聚丙烯聚异 丁烯 压敏 胶铝 箔可 乐 定Alza/ Bochri ngerCatapre s- TTS贮库肉色聚酯液体石蜡-微 粉硅胶-聚异 丁烯聚异 丁烯 压敏 胶聚酯 薄膜铝 箔雌 二 醇Alza/C iba- GeigyEs
7、trade rm贮库透明的聚 酯聚乙烯 复合膜乙醇乙烯/醋酸 乙烯共聚 物聚异 丁烯 压敏 胶铝 箔睾 酮AlzaTestode rm整体聚酯乙烯/醋酸乙 烯共聚物乙烯/醋酸 乙烯共聚 物丙烯 酸酯铝 箔市售的透皮吸收制剂和构件材料 Date12药剂学(三)渗透促进剂 渗透促进剂(enhancer)是指能可逆地改 变皮肤角质层的屏障功能,又不损伤任 何活性细胞的化学物质,理想的渗透促 进剂应无药理活性、无毒、无刺激性、 无致敏性,与药物、基质和皮肤有良好 的相容性,无嗅无味。 Date13药剂学类 型举 例作 用 机 制亚砜类二甲基亚砜,癸基甲基 亚砜角质层细胞内蛋白质变性; 破坏角质层细胞间
8、脂质的有序排列; 脱去角质层脂质和脂蛋白吡咯酮类2-吡咯酮,5-甲基-2-吡 咯酮低浓度分配进入角蛋白,高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在 角质层的分配;增加角质层的水含量月桂氮艹卓酮月桂氮艹卓酮渗入皮肤角质层,降低细胞间脂质排列的有序性;脱去细胞间脂质形 成孔道;增加角质层含水量;降低角质层脂质的相转变温度脂肪酸及其酯油酸,肉豆蔻酸异丙酯 ,癸二酸二乙酯渗入角质层脂质,影响其有序排列;降低角质层脂质双分子层的相转 变温度;引起角质层脂质固-液相分离和晶型转变;增加药物在角质层 的分配表面活性剂月桂醇硫酸钠,泊洛沙 姆使角质层脂质排列无序化;乳化皮肤表面脂质,改善药物在角质层分 配醇类乙醇
9、,异丙醇,正十二 醇作为溶剂增加药物在角质层的溶解度;脱去角质层脂质;渗入角质层 脂质,影响其排列的有序性多元醇类丙二醇,丙三醇使角蛋白溶剂化,占据蛋白质的氢键结合部位,减少药物-组织间结合 ;增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配萜烯类桉树脑,d-苎烯促进药物在角质层的扩散;破坏角质层细胞间脂质屏障;提高组织电 导率,打开角质层极性孔道;增加药物从基质向角质层的分配胺类尿素促进角质层水化,在角质层形成亲水性孔道;破坏角质层脂质结构酰胺类二甲基甲酰胺,二甲基 乙酰胺低浓度时分配进入角蛋白区,高浓度时影响角质层脂质的流动性环糊精类环糊精,2-羟丙基-环糊 精将药物形成包合物,提高溶解度,并可把药
10、物分子传递到皮肤表面磷脂类卵磷脂,豆磷脂,磷脂 酰甘油,磷脂酰乙醇胺促进药物从基质中释放,增加药物在皮肤中的扩散;作用于角质层细 胞膜脂质,改善其渗透性渗透促进剂一览表 Date14药剂学三、TDS制剂的设计和制备 (一)处方前研究及一些重要考虑 1.总剂量 2.表面积 3.浓度 4.用药时间 Date15药剂学(二)贴剂的生产工艺 Date16药剂学四、经皮吸收的影响因素 (一)药物的固有性质 (二)辅料和材料的组成和性质 (三)皮肤的结构和生理特性Date17药剂学(一)药物的固有性质 用于透皮吸收的药物,要具有特殊的物理化学 性质,包括水和类脂中的溶解度(应大于 1mg/ml),分子量小
11、于400,熔点低于93, 饱和水溶液中的pH在59之间,较高的油水分 配系数,使其有利于药物离开基质而进入皮肤 ,理想药物的辛醇/水的分配系数的对数值 ( logP辛醇/水)在14之间。此外,药物剂量不宜 过大,一般每日剂量多于10mg,要达到透过治 疗量也是很困难的,最理想的每日剂量以不超 过5mg为好。 Date18药剂学(二)辅料和材料的组成和性 质 基质对药物透皮吸收有一定的影响,凡 容易贴敷在皮肤的表面,使制剂与皮肤 紧密接触,容易与皮肤相容者都能增加 药物的透皮吸收,但相对药物的理化性 质来说,基质的影响是比较微小的,一 般而言,油脂性基质是水蒸发的屏障, 可增加皮肤的水化作用,从
12、而有利于经 皮吸收。 Date19药剂学(三)皮肤的结构和生理特性 1.皮肤的结构和扩散途径 皮肤结构模式图 角质层砖泥结构示意 Date20药剂学2.皮肤的水化 角质层水化能增加物质进入皮肤的透过 率,这可能是由于表皮组织软化,孔穴 直径增大而导致“海绵”现象,从而有利 于药物通过。若以水性物质为基质再加 以绷带包封,则有利于角质层的水化作 用,可以增加药物的经皮渗透率。 Date21药剂学五、经皮渗透性的实验方法 (一)体外渗透性实验薄膜 1、聚合物薄膜 2、动物皮肤 (二)体外通透性及渗透性实验 (三)透皮吸收贴剂生物利用度的测定 Date22药剂学六、透皮吸收制剂的质量控制 (一)透皮贴剂释放度测定法 (二)其它一些质量控制 Date23药剂学