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1、癌痛的早期治疗血液肿瘤科：刘丽波癌痛回顾与现状治疗时机的选择药物的选择主 要 内 容什么是疼痛？疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实际的或潜在的组织损伤。疼痛永远是主观的感受。第十届世界疼痛大会 2002疼痛是一种疾病，而不仅仅是一种症状疼痛已被列为人体第五大生命体征全球范围内癌痛的流行现状在全球范围内，诸多癌症患者正在饱受疼痛的煎熬n WHO全世界每年新发癌症患者1270万，癌症疼痛人数达600多万，癌痛发生率约50%n EPIC31%的病人因疼痛去医院诊治；癌症患者中73%有疼痛症状，其中94%有中重度疼痛。多于50%的患者正处于疼痛中，=每日一次1n 我国每年新发癌症患者210
2、万，癌症疼痛人数100多万。卫生部1997年全国范围癌痛现状调查结果显示，癌痛发生率为61.6%21.EPIC Survey 2.Chin Med Sci ,2001,16(3):175-178. EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究癌痛现状疼痛是最常见的肿瘤相关症状之 一。 约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3 正在接受治疗的患者以及3/4晚期 肿瘤患者合并疼痛。 患者最为恐惧的症状之一。癌痛产生的影响是一个恶性循环的 过程食欲不振，营养不良，睡眠障碍 消瘦工作能力下降或丧失 活动能力下降免疫力低下，易感 疾病进展身心药物的依赖感，对家人过度依赖 丧失尊严疼痛导致焦虑等负性情绪 痛域下降疼
3、痛常导致对肿瘤的过度医疗 浪费医疗资源向亲友、环境“辐射”痛苦。以上又加重了患者的疼痛感受恶性循环！治疗时机的选择姑息镇痛治疗的早期干预？阻断恶性循环 改善生活治疗疼痛应及早治疗，防止神经敏化急性疼痛：如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛，应“超前镇痛”，防止神经敏化慢性疼痛：“是一类疾病”，应及早治疗，防止神经敏化，形成疼痛记忆，导致难治性疼痛疼痛是一个延续的过程1月1月3月3月损伤刺激修复急性疼痛亚急性疼痛慢性疼痛神经敏化的表现n1.患者“刺激疼痛曲线左移 n2.痛阈降低，主要表现为疼痛过敏和触 诱疼痛”。癌痛控制是NCCN早期姑息治疗的 重要组成部分阶段作用及内涵I 、 抗
4、癌治疗与姑息治疗(对症支持)相结合II、 姑息治疗为主, 减轻痛苦, 提高生活质量III、 终末期治疗及善终服务NCCN：一旦确诊癌症，应在患者心中尽早建立姑息治疗 概念癌痛控制是姑息治疗的重要组成部分贯穿癌症治疗全程Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage. 2004;27(5):409-16. 100例晚期癌症(轻中度癌痛)患者，随机分为WHO阶段法治疗组和强效阿片类药物治疗组。强阿片治疗组平均VAS评分降低2.61分，显著优于WHO阶段法治疗组的1.92分。早期应用阿片控制癌痛，VAS评分下降更显 著早期强阿片类药物镇痛治疗，患者疼痛控制更佳
5、WHO三阶梯治疗组(n=48)强效阿片类药物治疗组 (n=44)VAS平均变化值VAS：视觉模拟评分早期姑息联合标准抗肿瘤治疗，患者中位生存期长达11.6个月新英格兰医学杂志Temel JS, et al. N Engl J Med. 2010;363(8):733-42早期控制癌痛及相关症状，显著延长生存期 151例转移性非小细胞肺癌患者，随机分为早期姑息联合标准抗肿瘤治疗和单独标准抗肿瘤治疗组。其中联合治疗组患者中位生存期，较标准抗肿瘤治疗组延长2.7个月。标准抗肿瘤治疗(n=74)早期姑息治疗+标准抗肿瘤治疗 (n=77)中位生存时间 (月)结论癌痛应早期干预治疗！ 阻断恶性循环！ 改善
6、生存质量 ！ 延长生存期！治疗药物的选择何时何类药物治疗？阿片类药物地位如何？药药物止痛治疗疗原则则（WHO癌痛三阶阶梯止痛治疗疗指南）重度疼痛中度疼痛轻度疼痛 强阿片类 非阿片类辅助药弱阿片类非阿片类辅助药非阿片类辅助药临临床常用的镇镇痛药药物 非甾体抗炎药（NSAID）COX-1抑制剂：吲哚 美辛、阿司匹林、吡罗昔康等 COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、 美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等 中枢镇痛药曲马多 阿片类药可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗 啡酮、 盐酸二氢埃托 啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡 其他辅助用药皮质激素类药 物：强的松、强的松龙、氟美松 抗惊厥药物
7、：卡马西平、加巴喷丁 三环类 抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平（多赛平）、 氯丙咪嗪等阿片类药物- 控缓释剂 型- 即释剂型+ NSAIDs+ 辅助用药脊柱/硬膜外阿片类 药物 可乐定 局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮Total Sedation“三阶阶梯”止痛的新设设想 针对针对 不同患者难治性疼痛Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.轻到中度疼痛对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs 辅助用药中到重度疼痛或疼痛 没有得到控制第一阶阶梯（轻轻度癌痛）用药药 规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药（NSAID） 可配合使用第二阶梯药物（弱/强
8、阿片类药 物）可待因、曲马多、羟考酮、羟可酮和 氢吗 啡酮 也可用低剂量强阿片类药 物使用NSAIDs的胃肠肠道副作用美国250000名连续 两个月使用NSAIDs的报告：20患者将发生内镜下消化道溃疡70名患者中有1名将发生症状性溃疡150名患者中将有1名发生出血性溃疡1200名患者中有1例发生致死性出血性溃疡英国COX1抑制剂导 致消化道出血每年2000人不良反应 !-1非甾类类抗炎药药的心血管副作用 NSAIDS使患者发生心血管事件（如心脏病发作和中 风）的相对危险性增加 尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察 美国FDA对长 期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危 病人的使用以及对COX
9、2抑制剂的心血管反应提出警 告,并规定对所有该类药 物需加黑框警告不良反应 !-2剂量药名日限量阿司匹林5001000mg/46h6g对乙酰氨基酚6501000mg/6h2g布洛芬400500mg/6h3.2g双氯芬酸25100mg/6h舒林酸150200mg/12h400mg非诺洛芬200400g/46h3.2g意施丁2575mg/12h200mg 非甾类药物有封顶效应即: 有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应 所以如果疼痛继续加重, 需要换用或加用阿片类药物NSAID镇镇痛剂剂量（天花板效应应） 2000年到2003年，美国的毒品控制中心收到 250,000个关于对乙酰氨基酚不
10、良反应的电话 2003年780,324例药物相关中毒事件中66,224例（8.5%）与对乙酰氨基酚相关，且易发生在19岁以下的未成年人 2010年美国FDA禁止“泰诺”用于小儿关注对对乙酰酰氨基酚的不良反应应关注警示对对乙酰酰氨基酚的肝脏脏毒性作用警惕迟发 型肝脏毒性及胆汁淤积 即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略 通常发生在连续应 用、剂量大于24克/日或原有肝功能损害者 建议处 方： 成人常用量: 0.3-0.6g,/次每4小时/次； 4次/日,不宜超过2g/日.退热疗 程一般不超过5天,镇痛不宜超过10天。 儿童常用量: 口服 按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g
11、/m2/次，1次 /4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次24/小时。疗程不超过5天癌症患者的肝 ! ! !第二阶阶梯用药药 适宜人群： 轻至中度疼痛患者 规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药 （NSAID）疼痛仍控制不佳 NSAID类药物联合第二阶梯药物（可待因、曲马多）： 不增加副作用的基础上提高镇痛效果。 低剂量第三阶梯药物（如吗啡或羟考酮）也可作为第 二阶梯的替代药物强阿片类药 物前移弱阿片药药在癌痛治疗疗日渐渐减少 弱阿片药增加剂量不能变成强阿片药 可待因（甲基吗啡）在体内10%-15%需转换成吗啡发挥作用,人群中1-29%左右缺乏此酶 弱阿片药一般无控缓释剂 型，不便长期给药
12、弱阿片药与强阿片药的剂量转换是相对的,常需重新滴 定剂量 对轻中度疼痛使用强阿片类药物止痛效果满意，未见重 要毒副作用和流弊形成第三阶阶梯用药药 阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，并无特别过人之处； 口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异， 均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的 治疗 一些传统阿片类药物（羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美 沙酮等），已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获 得性得到了明显改善。慢性疼痛不提倡使用哌哌替啶啶 弱：镇痛作用仅为吗 啡的1/10 长：体内代谢半衰期1318小时 短：2.53.5小时。 易产生流弊 代谢
13、产 物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主 要为 轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐全身 重者：癫痫大发作中枢 心脏：致命性正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压长长期使用对对人危害严严重，不符合三阶阶梯止痛原则则不符合全球麻醉药药品消耗潮流严严防流弊贴剂贴剂 （芬太尼）不宜首选选不作为首选只能用于阿片耐受患者（二线）不能口服者可作为首选（一线）缓慢起效不易调整剂量贴剂 的欠缺影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响芬太尼贴剂的欠缺 易脱落，出汗、洗浴需小心 皮肤过敏红、肿、痒需要标记时间NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速 芬太尼贴剂的
14、释放1.芬太尼透皮贴剂英文说明书2.Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM芬太尼贴剂贴剂 定位 芬太尼贴剂 只能用于“阿片类药 物耐受”的情况， 对不能口服者应作为首选。 口服吗啡日剂量60mg/日， 或口服羟考酮： 30 mg/日或其它剂量相当的阿片类药 物，至少一周或更长 时间2 FDA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using t
15、he fentanyl transdermal skin patches for pain control. Directions for using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much (overdosing) fentanyl5种阿片受体的生理效应应中枢神经系统的阿片受体为四种：、。 、及型各有两种亚型，型为3种亚型。药 物吗啡羟考酮芬太尼美沙酮哌替啶+-+-羟羟考酮对酮对 受体作用更强受体类型癌痛的来源 手术后疼痛 残肢痛 幻肢痛 便秘(阿片类药物引起的) 放射后炎症/纤维化 粘膜炎、口腔炎 化疗相关的神经毒性 骨坏死 关节炎 头痛 伴随糖尿病 其他伴随疾病癌症引起的疼痛因治疗癌症引起 的疼痛癌症相关疼痛 或功能异常其他疾病 引起的疼痛癌痛 褥疮 肌肉痉挛 便秘
