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1、1Evolution of the Nervous System2Brain, the organ of Mystery智力形成？成瘾？神经退行 性疾病？发育再生？3张吉强神经生物教研室 Tel: 752232E-mail: 第十章 中枢神经系统的发育Development of the CNS4教学目的与要求n掌 握 干细胞、神经干细胞的概念；神经干细胞的分 化；神经管早期发生的过程；中枢神经系统发育 的特点n理 解 干细胞的可塑性 神经管的组织发生n了 解 脑发育异常 脑的外形和内部结构的发育5教学对象： 2006级临床医学八年制 教学重点： 神经管早期发生的过程中枢神经系统发育的特点 教
2、学难点：神经管早期发生的过程6使用教材：医学神经生物学基础，阮怀珍、蔡文琴主编参考资料：神经生物学-从神经元到脑，杨雄里等译神经科学基础，李继硕主编 网络信息资源：1. 教研室网站 http:/202.202.224.149/ 2. 军队院校网络教学应用系统 http:/192.168.10.21/mta/VirClass/VMList.htm教材及相关资源7Contents第一节干细胞 干细胞的概念、来源、可塑性与应用前景 第二节 CNS的发生与分化1. 神经管的形成和早期分化2.神经管发生的组织学3.脑的形成和发育4.大脑皮质发生的组织学 第三节 CNS发育的特点1.神经诱导2.神经细胞分
3、化3.神经细胞的迁移现象4.神经细胞的程序性细胞死亡8第一节 干细胞 Stem Cell是一类未分化的细胞或原始细胞，是具有自我复制能力的 多潜能细胞。在一定的条件下在一定的条件下，可以分化成机体内的多种功能细胞，形 成任何类型的组织和器官，以实现机体内部建构和自我康 复能力。 根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体 干细胞。根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞、多 能干细胞和单能干细胞。9胚胎干细胞 Embryonic Stem cell(ES) ：来自胚泡的内细胞群的具有自我增殖和多分化潜能的细胞胚胎生殖细胞 Embryonic Germ Cell (EG) :从早期流产胎儿生殖
4、嵴分离到的细胞也具有ES细胞特点，称为EG细胞。可分化成多种组织类型的细胞，被公认为是另一种来源不同的多能性胚胎干细胞原始生殖细胞 Primordial Germ cell (PGC)：胚胎第4周时，位于卵黄囊后壁近尿囊处的源于内胚层的大圆形细胞。分化为精原细胞和卵原细胞10受精卵 桑葚胚 囊胚（胚泡）内胚层 内细胞群中胚层外胚层 ES细胞EG细胞全部胚胎 原始生殖细胞(PGC) 11未分化的干细胞团（ 扫描电镜图）未分化干细胞团（ 光镜图）12神经干细胞 Neural stem cell：是一类具有分裂潜能和自我更新能力的母细胞，它可以通过不对等的 分裂方式产生神经组织的各类细胞。 存在时间
5、： Embryo， Newborn, Adult 存在部位：室管膜下区、海马齿状回等 标 记 物： NestinNestinChAT+nestinNestin in red13ES向神经细胞方向分化ES（胚胎干细胞）Multipolar stem cell（多潜能干细胞）Neural stem cell (定向干细胞)Neuronal progenitor 神经元祖细胞Precursor前体细胞Neuron 神经元Glial progenitor 神经胶质祖细胞Precursor 前体细胞Glial Cell 神经胶质细胞14干细胞的可塑性 Plasticity of stem cell各种定
6、向干细胞在不同的微环境和细胞因子的作 用下，可跨系分化成为另外一种定向的干细胞， 称为干细胞的可塑性。 15神经干细胞的科学意义和应用前景1. 更新了成年哺乳动物中枢神经系统神经元在疾 病或损伤后因为无神经干细胞而不能再生的传 统概念2. 以细胞替代或供体方法治疗和修复因疾病或损 伤造成的神经细胞缺失带来了新的机遇。 Parkinsons disorder, Spinal cord injury .16第二节 CNS的发生与分化Generation and Differentiation of CNS17包括脑、脊髓、神经节和周围神经的发生。起源于神 经外胚层,由神经管和神经嵴分化而来。第三周
7、：在脊索的诱导下出现了神经板 ，逐渐形成神经沟，神经沟在相当于枕 部体节的平面向头尾两端愈合成管，头 尾两端各形成一个开口，称为前神经孔 和后神经孔，形成一个完整的神经管。18神经管neural tube (NT)：是中枢神经系统的原基，为 脊椎动物及原索动物的神经胚期所见到的一种最明显 的变化。神经板闭合作为中枢神经系统最初原基的神 经管形成过程的总称，其中也包含着伴随形态形成活 动、神经母细胞等出现的神经上皮分化过程。第四周：神经管的前端膨大演变为脑，神经 管的后端较细，演变为脊髓。神经嵴的细胞分化为PNS的神经节和嗜铬细 胞、黑素细胞、滤泡旁细胞等。19解剖水平：神经管经过膨大或收缩，在
8、预定脑的前 端，管壁变宽变厚，形成脑室，而后端仍呈单层 细胞的管状。组织水平：神经管壁的细胞群体经历迁移、重排， 形成不同的脑功能区和脊髓；细胞水平：神经上皮细胞分化成多种类型的神经元 及胶质细胞。神经管分化为CNS的不同区域 在三个水平上进行:20一、 神经管的形成和早期分化 formation and early differentiation21(一) 神经管形成的方式神经管是中枢神经系统的原基，其形成称为神经 胚形成(neurulation)，包括primary neurulation和 secondary neurulation两种方式。 1. Primary neurulation
9、由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面 而形成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经 管的形成采用此种方式。主要方式22形成过程n神经板形成n神经板塑形n神经板卷褶n神经褶融合23神经板与神经褶的形成：是神经 管形成的起始。背部中胚层诱导 中线外胚层细胞变长，而其侧翼 的预定外胚层细胞变扁平，使预 定的神经区域成为神经板；预定 的表皮细胞和神经细胞的运动导 致二者交界处形成 神经褶。24神经板的卷褶：神经板中线细胞被脊索锚定，背侧两边 各一处也被相邻的外胚层锚定，被锚定的细胞变短、顶 端收缩使神经板出现三个沟，然后神经板以这三个沟为 支点而弯曲。同时，外胚层向中线移动的推力也促使神 经板弯
10、曲。25神经褶的闭合：指中线两侧的神经褶在背部中线处合并。神经管最终要与其背部上方的外胚层分开，这一过程可能受钙粘蛋白介导。哺乳动物神经褶的闭合同时发生在多处26The neural tube formationneural plateneural grooveneural foldneural tubeneural tube272. Secondary Neurulation鱼类完全以此类方式形成神经 管，而鸟类、哺乳动物、两栖动 物胚胎仅尾部神经管的形成采用 此方式。次要方式特点：神经管由 细胞组成的实心 索中空而成。28（二）外胚层细胞的命运背部中线区的细胞将形成脑和脊髓中线区外侧的细胞
11、将生成皮肤上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞，它们将迁移各处形成外周神经元、色素细 胞、神经胶质细胞等。神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞 粘连分子有关29神经板神经沟神经褶神经嵴神经管CNS神经垂体 视网膜 松果体PNS 肾上腺髓质 30（三）神经管闭合缺陷症如致死性的无脑症、脊柱裂等Shh、Pax3等因子是神经管闭合所必需的服用叶酸和适量的胆固醇可降低神经管缺陷的风险31无脑伴脊髓脊柱裂脑膜脑膨出脑积水神经管缺陷发病率高、致残死亡率高32二、神经管发生的组织学Histological Development of Neural Tube33 神经板由单柱上皮构成，称神经上皮。 当神经管形成
12、后，管壁变为假复层柱状上皮，基膜较厚，称外界膜。神经上皮细胞不断分裂增殖，部分细胞迁至神经上皮的外周，成为成神经细胞。 之后，神经上皮细胞又分化出成神经胶质细胞，也迁移至神经上皮的外周。于是在神经上皮的外周由成神经细胞和成胶质细胞构成一层新细胞层，称套层。原来的神经上皮停止分化，变成一层立方形或矮柱状细胞，称室管膜层。34 套层的成神经细胞起初为圆球形，很快长出突起，突起逐渐增长并伸至套层外周，形成一层新的结构，称边缘层。 随着成神经细胞的分化，套层中的成胶质细胞也分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞，并有部分细胞进入边缘层。35神经管上皮细胞的细胞周期M期细胞集中于内界膜面；S期细胞集中于外界膜
13、面； G2期细胞迅速下降至腔面MSG236脊髓的发生 神经管的下段分 化为脊髓，其管 腔演化为脊髓中 央管，套层分化 为脊髓的灰质， 边缘层分化为白 质。37三、脑的形成和发育（神经管头端化的过程） Formation and Development of the Brain第4周末：神经管头段形成3个膨大即脑泡，由前向后分别为前脑泡、中脑泡和菱脑泡第5周：端脑泡、间脑泡、中脑泡、后脑泡、末脑泡38三脑泡期： 人胚 4周二弯曲（头曲、颈曲）三脑泡（前脑泡、中脑泡、菱脑泡）39五脑泡期：人胚 5周三弯曲（头曲、脑桥曲、颈曲） 五脑泡（末脑泡、后脑泡、中脑泡、间脑泡和端脑泡）40神经管腔的发育 前
14、脑泡的腔演变为左右两个侧脑室和间脑中的第三脑 室； 中脑泡的腔很小，形成狭窄的中脑导水管； 菱脑泡的腔演变为宽大的第四脑室。五脑泡的发育 前脑泡的头端向两侧膨大，以后演变为大 脑两半球；尾段则形成间脑 中脑泡变化不大，演变为中脑 菱脑泡演变为头侧的后脑和尾侧的末脑， 后脑演变为桥脑和小脑，末脑演变为廷脑41三个初级脑泡。神经管头端分 化形成3个初级脑泡，最终将 发育成为整个大脑。前脑中脑菱脑前脑的次级脑泡42三个原始脑泡是脑的原基 前脑泡中脑泡菱脑泡（后 ）前N孔闭合脑 泡Brain vesicle端脑间脑后脑末脑第三脑室左、右大脑半球两个侧脑室背：四叠体腹：大脑脚 中脑脑桥、小脑延髓脑泡腔第
15、四脑室中：中脑导水管43（a）随着端脑的发育，大脑半 球向后向两侧生长膨大，以致遮 盖住了间脑。（一）端脑的分化（b）嗅球从两个端脑泡 的腹侧长出。44(二) 间脑1、间脑泡的侧壁增厚形成2、被丘脑下沟分成背部的丘脑 和腹部的丘脑下部（下丘脑 ）(三) 中脑发育为顶盖和被盖中脑水管45(四)后脑发育为小脑和脑桥(五) 末脑尾侧发育为脊髓，吻侧发育为延髓46翼板所分化形成的躯体 感觉神经核团位于外侧 基板所分化形成的躯体 运动性神经核团位于内侧 内脏传出性和传入性核 团则位于上述两种核团之 间 末脑神经核的位置变化锥体交叉 两侧皮质脊髓束 在延髓中各自交 叉到对侧47脊髓中央蝴蝶状的区域为灰质，
16、分为腹角、背角和中间带。围绕着灰质的是脊髓白质，贯穿整段脊髓。中央处狭长孔道为脊髓中央管。(六) 脊髓的分化48四、大脑皮质发生的组织学Histological development of the cortex49n古皮质(Archicortex),海马和齿状回 7Wn旧皮质(palecortex)，又叫梨状皮质 10Wn新皮质(Neocortex),大脑皮层表面n胚胎第6周起，上述两区内的套层细胞开始不断分裂增生 并向表面的边缘带迁移，在套层与边缘层之间形成一层薄 的细胞板皮质板。7W11 W50皮质各层神经元的发生、发育和成熟的规律皮质各层神经元的发生、发育和成熟的规律 最早迁移并成熟的神经元构成最早迁移并成熟的神经元构成VI-VVI-V层，后来迁移成熟的层，
