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1、早产儿脑损伤诊治新进展早产儿脑损伤诊治新进展青海省妇女儿童医院青海省妇女儿童医院新新 生生 儿儿 科科随着产科和新生儿重症监护治疗技术的提高，随着产科和新生儿重症监护治疗技术的提高，早产儿尤其是极低出生体重儿以及超低出生体重儿早产儿尤其是极低出生体重儿以及超低出生体重儿的存活率显著提高，随之而来的是早产儿脑损伤的的存活率显著提高，随之而来的是早产儿脑损伤的问题越来越受到重视问题越来越受到重视，有学者认为，有学者认为，新生儿医生的新生儿医生的最终任务就是减少脑损伤所致的伤残，说明早产儿最终任务就是减少脑损伤所致的伤残，说明早产儿的问题已成为的问题已成为NICUNICU工作的中心工作的中心。早产儿
2、概况早产儿概况早产儿概况早产儿概况早产儿数量明显上升早产儿数量明显上升我国早产儿发生率由我国早产儿发生率由5%5%上升至上升至8.3%8.3%每年每年1 16666万万早产儿出生早产儿出生美国早产儿发生率美国早产儿发生率10-12%10-12%早产儿已成为新生儿领域最重要的问题早产儿已成为新生儿领域最重要的问题早产儿存活率明显提高早产儿存活率明显提高n n在发达国家在发达国家IIIIII级医院，级医院，500-1000500-1000克克n n小于小于10001000克克早产儿存活率已早产儿存活率已80-90%80-90%n n体重最轻存活的早产儿是体重最轻存活的早产儿是280280克克在美国
3、每年约出生在美国每年约出生500g500g的早产儿的早产儿5700057000例例，因受益于，因受益于NICUNICU的精心救治和护理，的精心救治和护理，9090早早产儿可在新生儿期存活，存活的早产儿中约产儿可在新生儿期存活，存活的早产儿中约1010早产儿可出现痉挛性运动缺陷即脑瘫早产儿可出现痉挛性运动缺陷即脑瘫。早产儿存活率明显提高早产儿存活率明显提高更有更有2525-50-50早产儿以后主要表现为认知或行为早产儿以后主要表现为认知或行为缺陷或轻度运动障碍，这个高神经系统发病率则主缺陷或轻度运动障碍，这个高神经系统发病率则主要与早产儿脑白质损伤有关。要与早产儿脑白质损伤有关。早产儿脑损伤发生
4、率增加早产儿脑损伤发生率增加早产儿脑损伤发生率早产儿脑损伤发生率脑瘫发生率脑瘫发生率足月儿：足月儿：0.2%0.2%，胎胎龄龄龄龄 2 2、自身调节能力不足，调节范围很窄、自身调节能力不足，调节范围很窄被动压力脑循环被动压力脑循环血压增高时易致血压增高时易致IVHIVH，低血压时易致，低血压时易致PVLPVL3 3、脑血管反应性差、脑血管反应性差早产儿脑发育未成熟早产儿脑发育未成熟早产儿脑白质血管机制早产儿脑白质血管机制2424W W后属于动脉末梢区，供血量不足后属于动脉末梢区，供血量不足血管未发育成熟，血流调节能力差血管未发育成熟，血流调节能力差24-3624-36W W血管密度低，侧支吻合
5、支少血管密度低，侧支吻合支少对动脉内对动脉内PCOPCO2 2尤其敏感尤其敏感早产儿脑发育未成熟早产儿脑发育未成熟（三）神经细胞发源地易受损三）神经细胞发源地易受损脑室管膜下的生发基质为脑室管膜下的生发基质为侧脑室下区侧脑室下区的细胞区的细胞区是神经细胞的发源地，可分化为各种功能神经细胞是神经细胞的发源地，可分化为各种功能神经细胞最活跃的发育区最活跃的发育区如该区受损，直接影响神经细胞的发育成熟如该区受损，直接影响神经细胞的发育成熟早产儿脑发育未成熟早产儿脑发育未成熟（四）少突胶质细胞的易损性四）少突胶质细胞的易损性1 1、白质区的主要细胞是少突胶质细胞（、白质区的主要细胞是少突胶质细胞（OL
6、OL）并且以未成熟的前体细胞占绝对优势并且以未成熟的前体细胞占绝对优势成熟少突胶质细胞：抗损伤能力增强成熟少突胶质细胞：抗损伤能力增强2 2、少突胶质前体细胞（、少突胶质前体细胞（Pre-OLPre-OL）：）：未成熟，处于快速分化阶段，代谢旺盛，未成熟，处于快速分化阶段，代谢旺盛，易受缺氧缺血、氧自由基的损害易受缺氧缺血、氧自由基的损害早产儿脑发育未成熟早产儿脑发育未成熟3 3、Pre-OLPre-OL表达非表达非NMDANMDA受体受体对兴奋性氨基酸（谷氨酸）、自由基、对兴奋性氨基酸（谷氨酸）、自由基、 炎性因子的毒性损伤高度敏感炎性因子的毒性损伤高度敏感4 4、谷胱甘肽含量低、铁含量高谷
7、胱甘肽含量低、铁含量高OL OL前体细胞对缺氧缺血损伤最敏感前体细胞对缺氧缺血损伤最敏感二、围产期高危因素的作用二、围产期高危因素的作用n n脑血流的波动脑血流的波动n n窒息缺氧窒息缺氧n n缺血缺血n n产前感染产前感染n n其他因素其他因素（一）脑血流的波动（一）脑血流的波动1、脑血流的波动振动、移动，疼痛、挣扎不正确的气管内吸引2、脑血流增加 快速扩容，高碳酸血症，惊厥，低血糖（一）脑血流的波动（一）脑血流的波动3 3、动脉导管开放（、动脉导管开放（PDAPDA）早产儿早产儿PDAPDA分流，血流动力学变化大分流，血流动力学变化大脑血流波动大，颅内出血发生高脑血流波动大，颅内出血发生高
8、 （一）脑血流的波动（一）脑血流的波动4 4、机械通气、机械通气参数变动多，幅度大参数变动多，幅度大压力突然调高，压力突然调高，PEEPPEEP过高过高过度通气，过度通气，低碳酸血症机械通气早产儿，PVL发生率38-60%（二）窒息缺氧（二）窒息缺氧1、宫内缺氧2、出生时窒息3、反复呼吸暂停4 4、各种呼吸疾病、各种呼吸疾病（三）缺血（三）缺血1、心力衰竭2、休克3、脑血管收缩4、心动过缓5、心脏骤停（四）产前感染（四）产前感染1/31/3的早产原因是产前感染的早产原因是产前感染且这些患儿都伴随脑白质损伤且这些患儿都伴随脑白质损伤宫内感染患儿脑脊液及脐血可检测到宫内感染患儿脑脊液及脐血可检测到
9、IL-6IL-6、IL-8IL-8败血症患儿血浆检测到败血症患儿血浆检测到TNF-TNF-受体显著升高受体显著升高n n在感染、炎症的刺激下小胶质细胞被激活，酶活在感染、炎症的刺激下小胶质细胞被激活，酶活性激活释放促炎因子生成活性氧和活性氮、自由性激活释放促炎因子生成活性氧和活性氮、自由基损害基损害OLOL前体细胞前体细胞n n绒膜羊膜炎是早产儿脑瘫的最危险因素绒膜羊膜炎是早产儿脑瘫的最危险因素（四）产前感染（四）产前感染 羊膜内炎症羊膜内炎症, , 增加早产儿增加早产儿3 3岁时脑瘫危险性岁时脑瘫危险性 (OR 5-6)(OR 5-6) 后期发展为脑瘫的儿童，其后期发展为脑瘫的儿童，其IL-
10、6IL-6、IL-8IL-8和白细胞数目增加和白细胞数目增加 脑瘫儿童中，脑瘫儿童中，75%75%有脐炎，全身炎症反应；无脑瘫儿童中有脐炎，全身炎症反应；无脑瘫儿童中，仅，仅23%23%（四）产前感染（四）产前感染绒毛膜羊膜炎绒毛膜羊膜炎是早产儿脑瘫（是早产儿脑瘫（CPCP）和囊性脑室周围）和囊性脑室周围白质软化（白质软化（cPVLcPVL）的危险因素）的危险因素 Wu, et al. 2002, Ment Retard Dev Disabil Res Rev（五）其他因素（五）其他因素1 1、低血糖、低血糖2 2、高胆红素血症、高胆红素血症3 3、甲状腺功能低下、甲状腺功能低下4 4、围产期
11、使用激素、围产期使用激素5 5、遗传代谢性疾病、遗传代谢性疾病二、病理特征二、病理特征脑白质损伤（脑白质损伤（PVLPVL）1 1、局灶性、局灶性PVLPVL为囊腔性为囊腔性PVLPVL主要发生在长穿支动脉的终末供血部位主要发生在长穿支动脉的终末供血部位与相对严重的缺血有关与相对严重的缺血有关病变常在脑室周围临近前角、体部、后角病变常在脑室周围临近前角、体部、后角病理变化为脑白质的凝固性坏死病理变化为脑白质的凝固性坏死2-52-5周左右周左右，病变区形成多发小囊腔，病变区形成多发小囊腔脑白质损伤（脑白质损伤（PVLPVL）2 2、弥漫性、弥漫性PVLPVL为周围性白质损伤为周围性白质损伤多见于
12、长期存活的早产儿，多见于长期存活的早产儿，与轻度缺血有关与轻度缺血有关病理特征为病理特征为OLOL前体细胞弥漫性损伤前体细胞弥漫性损伤星型胶质细胞增生星型胶质细胞增生一般不出现囊腔，导致髓鞘形成障碍一般不出现囊腔，导致髓鞘形成障碍弥漫性弥漫性PVLPVL占占75%75%脑白质损伤（脑白质损伤（PVLPVL）脑白质损伤部位与症状脑白质损伤部位与症状侧脑室前角外上方局灶侧脑室前角外上方局灶PVLPVL：痉挛性瘫痪：痉挛性瘫痪枕部三角区局灶枕部三角区局灶PVLPVL：视神经发育不良：视神经发育不良斜视、眼球震颤、视盲斜视、眼球震颤、视盲弥漫性弥漫性PVLPVL：认知和行为缺陷：认知和行为缺陷脑白质损
13、伤（脑白质损伤（PVLPVL）PVLPVL囊腔与预后囊腔与预后囊腔囊腔6060（一）及时处理围产期各种高危因素（一）及时处理围产期各种高危因素4 4、避免液体输入过多过快避免液体输入过多过快渗透压过高渗透压过高高血糖高血糖5% 5%碳酸氢钠碳酸氢钠碱中毒比酸中毒更不好。碱中毒比酸中毒更不好。（一）及时处理围产期各种高危因素（一）及时处理围产期各种高危因素、及时防治围产期感染、及时防治围产期感染对胎膜早破产妇及时使用抗生素对胎膜早破产妇及时使用抗生素做好早产儿管理的各个环节做好早产儿管理的各个环节围产期各种因素都可能导致早产儿脑损伤围产期各种因素都可能导致早产儿脑损伤做好各个环节都有防治意义做好
14、各个环节都有防治意义防治呼吸暂停、保持血糖稳定防治呼吸暂停、保持血糖稳定保持血压稳定、胆红素保持血压稳定、胆红素（二）保护少突胶质细胞（二）保护少突胶质细胞少突胶质细胞前体细胞少突胶质细胞前体细胞是脑白质损伤的主要靶细胞是脑白质损伤的主要靶细胞深入研究这些细胞损伤的机制深入研究这些细胞损伤的机制寻找保护前体细胞的关键环节寻找保护前体细胞的关键环节及时采取保护措施及时采取保护措施治疗进展治疗进展n n1 1、神经营养因子：、神经营养因子：近年来，关于神经营养因子是否对近年来，关于神经营养因子是否对PVLPVL有治疗作用的研究已成为热点；有治疗作用的研究已成为热点；神经营养因子神经营养因子可促进可
15、促进少突胶质细胞少突胶质细胞(011-godendrocyte(011-godendrocyte，OL)OL)的增生和髓鞘形成的增生和髓鞘形成，减轻髓鞘破坏，促进，减轻髓鞘破坏，促进OLOL的再生，可能对的再生，可能对PVLPVL具有一定具有一定治疗作用；神经营养因子在脑缺氧缺血损伤后，具有一定治疗作用；神经营养因子在脑缺氧缺血损伤后，具有一定保护作用；但是，目前对神经营养因子脑保护作用的研究保护作用；但是，目前对神经营养因子脑保护作用的研究，大多数是针对皮质神经细胞，对于脑白质损伤的研究较，大多数是针对皮质神经细胞，对于脑白质损伤的研究较少，因此神经营养因子是否对少，因此神经营养因子是否对P
16、VLPVL具有治疗作用，目前仍具有治疗作用，目前仍存在争议。存在争议。 比较有潜力的比较有潜力的 神经营养因子：神经营养因子：BDNF BDNF（脑源性神经营养因子）脑源性神经营养因子）NGF NGF （神经生长因子神经生长因子）IGF-1 IGF-1 （胰岛素样生长因子）胰岛素样生长因子）n n2 2、 GM1GM1（神经节苷脂）：（神经节苷脂）：n n目前临床应用最多的神经节苷脂为单唾液酸四己糖神经节昔脂目前临床应用最多的神经节苷脂为单唾液酸四己糖神经节昔脂GMIGMI，在治疗，在治疗WMDWMD时时GMIGMI发挥了一定的临床疗效，可能与其对脑白质损发挥了一定的临床疗效，可能与其对脑白质损伤的多种发病机制均有抑制作用有关。伤的多种发病机制均有抑制作用有关。GMI GMI是神经细胞的组成成分，可通过改善细胞膜是神经细胞的组成成分，可
